指南（共识）解读｜日本《大肠癌治疗指南（2022年版）》解读

　　本文将针对2022版指南进行部分解读。

　　1 2022版指南更新的主要内容

　　1.1 总论 （1）更新了统计数据。根据日本厚生劳动省发布的《全国癌症登记概要》，日本2016年大肠癌发病为158 000例，在各部位癌症发病率中位居第一位。根据《人口动态统计》，2018年大肠癌死亡例数＞5万例，位居癌症死亡第二位。（2）补充了选择与此版指南不同的治疗方针时的注意事项。当选择不符合本版指南的不同治疗方针时，也可以利用本指南所提供的数据，但是需要向病人及家属充分说明并取得同意，保证第三方也能接受的理论和伦理性。（3）更新了制作的经过。在2019版指南发行之后，“伴随无法切除的远处转移的大肠癌病人原发灶切除相关临床试验”、“肝转移根治性切除后辅助化疗相关的临床试验”等结果揭晓的同时，免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂等相继纳入保险。2021年7月第25届日本大肠癌研究会召开筹备会，并在网站上征集公众意见，以此为参考进行修正后提交给评价委员会。最后参考评价委员会的意见进一步修正后于2022年1月发表医生用2022版指南。（4）更新了记录的方法。该版继承既往版本的记录方法，对“Ⅳ期大肠癌的治疗方针”及“药物疗法”正文和相关临床问题（clinical question，CQ）在2019版指南基础上进行修正和追加。2022版指南力求使CQ的表达方式清晰，不模糊，在比较多种干预手段时，不拘泥于全部排序，力求灵活表达，以便在临床实践中更能发挥作用。在CQ的解答中，为便于理解，描述力求简洁，即在提及大量临床试验时，简化了有关研究结果的具体数值记载。（5）更新了文献检索方法。2022版指南是在2019版指南基础上进行的部分修订，检索了自2017年3月至2021年2月之间CQ相关的的英文和日文文献，追加检索数2037篇，追加选择数529篇。（6）更新了利益冲突。

　　1.2 各论

　　1.2.1 Ⅳ期大肠癌的治疗方针 修订了Ⅳ期大肠癌的治疗方针及方法图。在同时性远处转移的分类中，将“脑转移”作为其他转移之一。

　　1.2.2 药物治疗 更新了大肠癌适应证认可的药物。

　　1.2.2.1 辅助化学疗法 修订了可作为适用保险的术后辅助化疗方案表，在错配修复功能缺陷/高度微卫星不稳定（mismatch repair deficient /high-frequency microsatellite instability，MSI-H）病例中补充了不推荐氟化嘧啶（FP）单独治疗。在评论中，治疗方针的决定从“知情同意”改为“共同决策（shared decisionmaking）”。补充了ACTS-CC 02试验及JCOG0603试验结果。记录了可期待的预测复发风险分层的生物标记物。追加了辅助化疗前的RAS/BRAF基因检查、微卫星不稳定（MSI）检查的意义。

　　1.2.2.2 无法切除及复发性大肠癌的药物治疗 在正文中，修订了帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab，Pembro）、纳武利尤单克隆抗体（nivolumab，Nivo）和伊匹单克隆抗体（ipilimumab. Ipi）仅适用于MSI-H的病例，康奈非尼（encorafenib，ENCO）、比美替尼（binimetinib，BINI）仅适用于BRAFV600E基因突变型病例，恩曲替尼（entrectinib，ENTR）、拉罗替尼（larotrectinib，LARO）仅适用于NTRK融合基因阳性病例。在决定一线治疗方案流程图中，制定一线治疗方案前追加MSI检查，推荐治疗并记为Fit/Vul，补充了MSI-H的Pembro治疗，BRAF突变型同时记录了双药和三药治疗。作为一线治疗，追加了Pembro，二线治疗追加了Pembro、Nivo、 Ipi+Nivo、ENCO+西妥昔单克隆抗体（cetuximab，CET）、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO，三线治疗追加了FTD/TPI+贝伐单克隆抗体（bevacizumab，BEV）、Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO。在评论中，修改了针对DNA错配修复功能缺陷（MMR）的免疫检查点抑制剂的说明。补充了BRAFV600E基因突变大肠癌的一线治疗综合分析报告，二线治疗以后的ENCO+BINI+CET，以及ENCO+CET的说明。补充了关于NTRK融合基因的治疗。

　　1.1 总论 （1）更新了统计数据。根据日本厚生劳动省发布的《全国癌症登记概要》，日本2016年大肠癌发病为158 000例，在各部位癌症发病率中位居第一位。根据《人口动态统计》，2018年大肠癌死亡例数＞5万例，位居癌症死亡第二位。（2）补充了选择与此版指南不同的治疗方针时的注意事项。当选择不符合本版指南的不同治疗方针时，也可以利用本指南所提供的数据，但是需要向病人及家属充分说明并取得同意，保证第三方也能接受的理论和伦理性。（3）更新了制作的经过。在2019版指南发行之后，“伴随无法切除的远处转移的大肠癌病人原发灶切除相关临床试验”、“肝转移根治性切除后辅助化疗相关的临床试验”等结果揭晓的同时，免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂等相继纳入保险。2021年7月第25届日本大肠癌研究会召开筹备会，并在网站上征集公众意见，以此为参考进行修正后提交给评价委员会。最后参考评价委员会的意见进一步修正后于2022年1月发表医生用2022版指南。（4）更新了记录的方法。该版继承既往版本的记录方法，对“Ⅳ期大肠癌的治疗方针”及“药物疗法”正文和相关临床问题（clinical question，CQ）在2019版指南基础上进行修正和追加。2022版指南力求使CQ的表达方式清晰，不模糊，在比较多种干预手段时，不拘泥于全部排序，力求灵活表达，以便在临床实践中更能发挥作用。在CQ的解答中，为便于理解，描述力求简洁，即在提及大量临床试验时，简化了有关研究结果的具体数值记载。（5）更新了文献检索方法。2022版指南是在2019版指南基础上进行的部分修订，检索了自2017年3月至2021年2月之间CQ相关的的英文和日文文献，追加检索数2037篇，追加选择数529篇。（6）更新了利益冲突。

　　1.2 各论

　　1.2.1 Ⅳ期大肠癌的治疗方针 修订了Ⅳ期大肠癌的治疗方针及方法图。在同时性远处转移的分类中，将“脑转移”作为其他转移之一。

　　1.2.2 药物治疗 更新了大肠癌适应证认可的药物。

　　1.2.2.1 辅助化学疗法 修订了可作为适用保险的术后辅助化疗方案表，在错配修复功能缺陷/高度微卫星不稳定（mismatch repair deficient /high-frequency microsatellite instability，MSI-H）病例中补充了不推荐氟化嘧啶（FP）单独治疗。在评论中，治疗方针的决定从“知情同意”改为“共同决策（shared decisionmaking）”。补充了ACTS-CC 02试验及JCOG0603试验结果。记录了可期待的预测复发风险分层的生物标记物。追加了辅助化疗前的RAS/BRAF基因检查、微卫星不稳定（MSI）检查的意义。

　　1.2.2.2 无法切除及复发性大肠癌的药物治疗 在正文中，修订了帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab，Pembro）、纳武利尤单克隆抗体（nivolumab，Nivo）和伊匹单克隆抗体（ipilimumab. Ipi）仅适用于MSI-H的病例，康奈非尼（encorafenib，ENCO）、比美替尼（binimetinib，BINI）仅适用于BRAFV600E基因突变型病例，恩曲替尼（entrectinib，ENTR）、拉罗替尼（larotrectinib，LARO）仅适用于NTRK融合基因阳性病例。在决定一线治疗方案流程图中，制定一线治疗方案前追加MSI检查，推荐治疗并记为Fit/Vul，补充了MSI-H的Pembro治疗，BRAF突变型同时记录了双药和三药治疗。作为一线治疗，追加了Pembro，二线治疗追加了Pembro、Nivo、 Ipi+Nivo、ENCO+西妥昔单克隆抗体（cetuximab，CET）、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO，三线治疗追加了FTD/TPI+贝伐单克隆抗体（bevacizumab，BEV）、Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO。在评论中，修改了针对DNA错配修复功能缺陷（MMR）的免疫检查点抑制剂的说明。补充了BRAFV600E基因突变大肠癌的一线治疗综合分析报告，二线治疗以后的ENCO+BINI+CET，以及ENCO+CET的说明。补充了关于NTRK融合基因的治疗。

　　2 2022版指南各论解读

　　为帮助临床医师理解大肠癌的标准治疗方案，2022版指南同样展示了各种治疗方法和治疗方针的依据，但是不涉及各治疗方法的技术性问题。

　　2.1 0～Ⅲ期大肠癌的治疗方针

　　2.1.1 内镜治疗

　　2.1.1.1 内镜治疗的原则 无淋巴结转移的可能性，肿瘤的大小和部位可以一次性完整切除。图1所示为cTis癌和cT1癌的治疗方针。

　　

　　2.1.1.2 内镜切除的适应证 （1）黏膜内癌，黏膜下层轻度浸润癌；（2）肿瘤大小不限；（3）肿瘤肉眼分型不限。

　　内镜治疗是应用内镜切除大肠癌病灶，并且回收切除组织的一种方法。治疗方法主要包括内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），另外，ESD还分为Precutting EMR和hybrid ESD。Precutting EMR是预先切开病变周边后再进行切除的一种EMR。Hybrid ESD是完成黏膜下剥离后使用圈套器切除病变。在决定内镜治疗的适应证和治疗方法时，有关肿瘤大小，预测肠壁浸润深度和形态的信息是不可或缺的。对于满足以上要求的早期大肠癌，内镜下切除完全可以达到根治的效果。

　　评论:（1）内镜切除具有诊断和治疗的双重意义，本方法是切除病灶后进行活检，通过对切除标本进行组织学检查判断治疗的根治程度以及有无追加外科手术的必要性。（2）cT1（SM）高度浸润癌的诊断标准包括内镜下存在“紧满感，糜烂、溃疡、皱襞集中、变形及硬化”的征象，结合X线造影检查、色素内镜观察、窄带成像内镜（narrow band imaging，NBI）、蓝激光成像技术（blue laser imaging，BLI）等影像增强检查，扩大内镜检查及超声内镜检查。（3）在决定内镜切除后的治疗方案时，必须对切除标本进行严密的组织学检查。因此，需要注意以下几点：息肉切除后的标本，需要对切缘进行墨汁标记，观察包括切除断端的最大切面；EMR和ESD标本需要展开固定，制作出与黏膜肌层垂直的切面；需要记录治疗内容（切除方法、有无联合治疗，一次性完整切除还是分割切除以及选择理由等）以及切除标本的肉眼所见。（4）为正确判断切除断端和最深部的浸润情况要求一次性完整切除。内镜下息肉切除和圈套器切除能够不勉强地达到一次性完整切除的界限是2 cm。关于大肠癌的ESD，2012年4月日本批准“早期恶性肿瘤”“不管大小都可以一次性切除的内镜手术”适用保险。但由于技术难度高，并发症（穿孔）的危险性大，因此应该考虑术者的技术水平来实施。原本保险适用直径2～5 cm的病变，但在2018年4月修订版本中取消了肿瘤直径的上限，适用范围变为最大直径2 cm以上的早期大肠癌，也适用于2 cm以下伴有纤维化的早期大肠癌。有报道称EMR using a cap（EMRC）用于结肠病变时穿孔的危险性较高。术前诊断如确定是腺瘤伴随癌变（黏膜内癌），避免切割癌变部分，也可以进行相关部分的分割切除，但是一般分割切除不完全切除率高，局部复发率高。另外，应该避免多块分割切除，以免使正确的组织学判定变得困难。（5）内镜切除后，详细观察切除部位，确认有无残留病变。残留病变可通过使用色素和扩大观察协助诊断。如果存在黏膜内病变残留，应进行追加治疗，包括内镜追加切除术、电热钳切术（hot biopsy）及烧灼术等。（6）内镜治疗后需要随访。pTis癌的分割切除，水平断端阳性时，6个月后进行结肠镜检查局部是否复发；pT1癌的随访病例中，不仅要检查局部复发情况，还要检查淋巴结复发和远处转移情况。除结肠镜检查外，还需要进行CT等影像学检查和肿瘤标记物检查。pT1癌内镜治疗后复发大多发生在3年内，但也有病例较晚复发［1］。

　　2.1.2 手术治疗 0~Ⅲ期大肠癌手术治疗方针见图2。

　　

　　2.1.2.1 手术原则 大肠癌手术的淋巴结的清扫范围需要根据术前临床所见（c）、术中所见（s）、是否存在淋巴结转移以及肿瘤的浸润深度所决定。通常术前、术中确认或怀疑淋巴结转移时，需要行D3淋巴结清扫。术前、术中确认无淋巴结转移时，要根据浸润深度决定淋巴结清扫范围。（1）pTis癌无淋巴结转移，因此无必要行淋巴结清扫（D0），而cTis癌行肠管切除时也可进行D1清扫。（2）pT1癌约有10%存在淋巴结转移，也有约2%存在中间组淋巴结转移，cT1癌需要行D2淋巴结清扫。（3）规定cT2癌的清扫范围目前缺少证据，但是至少需要进行D2淋巴结清扫。另外pT2癌存在约1%的主淋巴结转移，考虑术前很难对浸润深度进行精确判断，也可行D3淋巴结清扫。

　　2.1.2.2 直肠癌的手术治疗 遵循的原则为直肠全系膜切除（total mesorectal excision，TME）和肿瘤特异性直肠系膜切除（tumor-specific mesorectal excision，TSME）。

　　评论：（1）保留括约肌的适应证：为行肿瘤学上无残留的切除，包括肛门侧切缘和外科剥离面均为阴性=DM0，RM0，保留术后肛门功能是括约肌保留适应证的必要条件。（2）自主神经保护：考虑到大肠癌的进展程度，肉眼神经浸润的有无，在不破坏根治的范围内，为保存排尿功能和性功能，应尽量保护植物神经。（3）直肠癌的侧方淋巴结清扫适应证：对于肿瘤下缘从腹膜反折到肛门之间，浸润深度为长T3以上的直肠癌，推荐行侧方淋巴结清扫。由于侧方淋巴结转移的诊断标准尚未确定，目前可省略侧方淋巴结清扫的病例标准尚不明确。①术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阳性时，强烈推荐行侧方淋巴结清扫。②术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阴性时，侧方清扫的生存改善效果有限，但由于对局部复发有抑制作用，所以弱推荐。

　　2.1.2.3 腹腔镜手术 选择腹腔镜手术时，不仅要考虑癌的部位和发展程度等肿瘤方面的因素以及肥胖、开放手术史等病人方面的因素，还要考虑术者的经验和技术来决定。

　　评论：（1）切除肠管长度：切除肠管长度的选择，在D1、D2和D3淋巴结清扫范围要根据日本《大肠癌处理规约》规定的肠旁淋巴结清扫范围决定肠管的切除长度。结肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围是由肿瘤及其支配动脉的位置关系决定的，距离肿瘤边缘10 cm以上的肠旁淋巴结转移比较少见［2］，目前作为日本大肠癌研究会项目，转移阳性肠旁淋巴结与原发病灶之间距离的多中心队列研究正在进行中。直肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围，口侧端为最下一支乙状结肠供血动脉流入处，肛侧端需要根据肿瘤边缘的距离决定。0～Ⅲ期病例，直肠乙状结肠交界癌（RS癌）和直肠上段癌（Ra癌）距肿瘤3 cm以内、直肠下段癌（Rb癌）距肿瘤2 cm以内直肠壁及系膜向肛侧进展比较少见，切除肠管长度及直肠系膜的切除长度应该以确保覆盖这一范围的远端（肛门侧）断缘的安全为目标来确定。pT4、pN2、M1（Ⅳ期）低分化组织型的直肠癌病例中，肛侧进展的频率较高，需要留意进展距离较长的倾向。（2）TME和TSME：TME是指将肛管上方的直肠系膜全部切除的术式。TSME是根据肿瘤位置部分切除直肠系膜的术式。（3）括约肌间直肠切除术：括约肌间直肠切除术（intersphincteric resection，ISR）是针对肛门附近的低位直肠癌。通过联合切除肛门内括约肌，确保肛门侧切缘阴性，避免永久人工肛门的术式。适应证为：①能够确保外科剥离面阴性（没有肛门外括约肌和肛提肌浸润）。②能够确保肛门侧切缘阴性（T2及T3的标准是2 cm以上，T1的标准是1 cm以上）。最好除外组织型为低分化的病例和肛门括约肌功能低下的病例。包括14篇文章的关于IRS的系统性综述报告显示R0切除率为97%，缝合不全发生率为9.1%，局部复发率为6.7%，结果可以接受［3］。另外，日本大肠癌研究会的2125例问卷调查的研究中，ISR的5年生存率与大肠癌研究会登记的全国低位直肠癌病例的相同，5年局部复发率（包含吻合口复发）为11.5%，相对较高。由于浸润深度的增加，局部复发率越高（T1为4.2%，T2为8.5%，T3为18.1%，T4为36%），因此精准的术前深度的判断对于是否适用ISR非常重要。随着肛门括约肌的切除范围变大，大便失禁等术后排便功能下降成为问题，特别是术前放疗的病例，缝合不全和老年排便功能低下的发生率较高。ISR手术技术难度较大，对病人术后排便功能等生活质量（QOL）的影响较大，因此不仅要根据肿瘤的组织学分型以及浸润深度等肿瘤因素，还要根据年龄、盆底肌肉的张力等病人因素，以及术者经验、水平等术者因素慎重选择。（4）自主神经保护：与直肠癌相关的植物神经系统有：腰内脏神经、上腹下神经丛、下腹神经、骨盆内脏神经、骨盆神经丛。其中腰内脏神经、上腹下神经丛、下腹神经为交感神经，骨盆内脏神经为副交感神经。在排尿功能方面如果保留一侧的骨盆神经（AN1-4）就能够维持一定的机能。下腹神经主要控制射精功能，骨盆内脏神经主要控制勃起功能。男性功能的维持需要完全保护两侧自主神经系统（AN4）。无论是否进行侧方淋巴结清扫，即使完全保留自主神经性系统，排尿功能和男性功能也会受到损害。（5）直肠癌局部切除：对于腹膜反折以下肛门侧的cTis癌，轻度浸润的cT1癌适用局部切除，直肠局部切除的方法包括经肛门切除，经括约肌切除和骶骨旁切除。经肛门切除包括直视下切除缝合的方法，采用手工切除缝合的传统方法和自动缝合器的方法。直肠局部切除的目的有诊断和治疗两方面。本方法切除的标本经快速病理学活检，根据浸润程度判断根治程度以及有无追加淋巴结清扫及肠切除的必要性。

　　2.2 Ⅳ期大肠癌的治疗方针 Ⅳ期大肠癌是同时伴有以下任一部位的远处转移：包括肝转移、肺转移、腹膜播散、远隔淋巴结转移、其他转移（骨、脑、肾上腺等）。当远处转移灶和原发灶均可切除时，应在对原发灶根治性切除的同时考虑切除远处转移灶。如果远处转移灶可切除但原发灶不能切除时，原则上不切除原发灶和远处转移灶，应选择其他治疗方法。对于远处转移灶不能切除但原发灶可以切除时，要考虑原发灶的临床症状和原发灶对预后的影响，决定是否切除原发灶。见图3。

　　

　　评论：（1）伴有肝转移的大肠癌，如果转移灶可以切除，对原发灶进行根治性切除，同时切除肝转移灶。关于大肠癌肝转移切除的时机，同时切除原发灶和肝转移灶是安全的；根据肝切除的难度和病人一般状态情况也可选择异时切除，同时切除和异时切除对预后的影响尚不明确。（2）伴有肺转移的大肠癌，如果肺转移灶可以切除，在原发灶切除的基础上可以考虑切除肺转移灶，一般建议异时切除。（3）伴有腹膜转移的大肠癌，根据腹膜转移的程度决定是否切除，P1（仅附近腹膜转移）：强烈推荐完全切除；P2（远隔少数腹膜转移）：容易切除的推荐完全切除；P3（远隔多数腹膜转移）：切除效果尚不明确。（4）伴有远处淋巴结转移时，可以考虑切除远处转移淋巴结，但尚无明确治疗效果的对照研究。近年来，针对主动脉周围的淋巴结转移，通过切除获得根治和延长生存期的病例报道数量增多。（5）伴有其他远处转移（骨、脑、肾上腺）时，虽然有关于这些部位转移灶切除的报道，但是尚无对生存预后的影响报道。（6）伴有多部位远处转移时，最典型的是转移到肝脏和肺脏，如果原发灶和肝转移灶、肺转移灶的切除安全且容易则建议切除。（7）远处转移灶切除后的辅助化疗，虽然没有充分的证据证明远处转移灶切除后辅助化疗的有效性，但是鉴于其复发率高，建议实施辅助化疗。。（8）远处转移灶切除以外的治疗方法包括药物疗法和放射疗法。（9）针对原发灶切除以外的姑息手术包括肠管人工造口术，肠管短路手术等。

　　2.3 复发大肠癌的治疗方针 复发大肠癌的治疗目的是为了提高生存和改善QOL。治疗方法以手术治疗、全身药物疗法和放射疗法为主。不推荐动脉灌注化疗、热凝固疗法等。考虑到预期的预后、并发症和治疗后的生存质量等各种因素，在对病人进行充分知情同意的前提下选择治疗方法。

　　只有1个器官复发的情况下，如果手术可以完全切除复发灶，应考虑积极手术；如果有2个以上器官复发，且可分别切除时，可以考虑手术切除。对于可切除的肝脏或肺脏转移灶，切除显示出了有效性，因此建议切除。对可切除的肝脏或肺脏转移，为排除隐性转移，有观点认为应经过一定时间观察后再进行手术切除［4-5］。对于无法切除的肝转移和肺转移，有通过全身药物疗法有效后得以根治性切除的病例报道［6-7］。

　　术前化疗对可切除的复发病变的有效性、安全性尚不明确，应慎重考虑适应证。对于复发灶切除后的辅助化疗，除了5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）或替加氟-尿嘧啶（tegafur uracil，UFT）/亚叶酸钙（calcium folinate，LV）可延长肝转移切除术后的无复发生存期的报道外，尚无其他显示明显疗效的数据。

　　复发大肠癌的治疗方针见图4。

　　

　　评论：（1）血性行复发（肝、肺及脑转移），见血行性转移的治疗方针。（2）淋巴结或腹膜复发：一般原发灶根治性切除后的淋巴结复发或腹膜复发应作为全身性疾病的一部分。应该按照无法切除和复发大肠癌的药物疗法进行全身药物治疗。限局性淋巴结复发或腹膜复发能够良好控制时，也可手术切除，但其有效性尚不明确。应在充分考虑手术耐受程度和术后QOL的基础上决定。限局性淋巴结复发，也有放射疗法有效的报道［8］。此外，国际上有针对腹膜复发的肿瘤减量手术（cytoreductive surgery）和腹腔内热灌注化疗（hyperthermic introperitoneal chemotherapy，HIPEC）的有效报道［9-10］，但是实际上只有少部分国际单位实施该疗法，在日本几乎没有治疗效果，且不是一般单位可以实施的治疗方法。（3）直肠癌局部复发可通过影像学诊断评估复发灶的进展范围，并参考复发形式、症状、身体情况等，仅对有可能完全切除的病例推荐切除。对于以延长生命和缓解症状为目的的姑息性切除有效性的争议较多，应慎重考虑。如果预期不能完全切除，从持续控制病情的角度考虑，全身药物疗法是治疗的首选。但是，放射疗法也有缓解症状等良好的局部效果。如果充分考虑症状，预期效果、预测的不良事件，化学放射疗法或放射疗法也可以成为治疗选择。

　　2.4 血行性转移大肠癌的治疗方针 具体流程见图5。

　　

　　2.4.1 大肠癌肝转移的治疗方针 大肠癌肝转移的治疗方法主要包括肝切除、全身药物疗法、肝动脉灌注疗法以及热凝固疗法。对于有根治性切除可能的肝转移灶推荐肝切除，根据病灶选择系统肝切除和非系统肝切除。肝切除的适应证包括：（1）耐受手术；（2）原发灶已控制或存在控制可能；（3）肝转移灶可以无残留地切除；（4）没有肝外转移灶或可以控制；（5）保留足够的肝功能。对于不能切除的肝转移灶，在全身状态允许的情况下［功能状态（performance status，PS）评分0~2分］，考虑全身药物治疗。热凝固疗法包括微波凝固疗法（microwave coagulation therapy，MCT）和射频消融（radiofrequency ablation，RFA）。对于全身状态差（PS≥3分）或没有有效药物时，应给予最佳支持治疗（best supportivecare，BSC）。

　　评论：（1）关于肝切除，虽然没有队列研究或随机对照研究支持，但是病例报道中获得了肝切除具有其他治疗方法无法取得的良好成绩。肝切除后5年生存率为35%～58%［11-12］，日本一项多中心研究数据显示585例肝切除术后3年生存率为52.8%，5年生存率为39.2%［13］。要综合评价转移灶的数量、大小和部位以及残肝容量判断能否完整切除肝转移灶。直径10 mm以下的病变检查灵敏度方面，MRI明显高于CT，FDG-PET对肝转移的诊断和治疗的有效性证据不足。切除断端宜避免癌组织露出。关于切缘的距离，有报道推荐1 mm以上，也有报告认为只要没有癌组织暴露即可。同时性肝转移时，可以先切除原发灶，根据原发灶的根治程度后进行肝切除。对于同时性肝转移的切除时间，尚未得到明确的结论。由于肝门部淋巴结转移的预后不良，有报道称肝门部淋巴结转移是肝切除的排除因素。日本相关临床数据显示行肝门部淋巴结转移清扫的病例，5年生存率为12.5%［13］。对于合并可控制的肝外转移，主要是肺转移合并有肝转移时，有表明肝切除有效的报道。据报道，残肝复发后再次肝切除，5年生存率可达21%～48%，对于残肝复发病例，也应参照上述肝切除的适应标准进行判定［14］。此外，虽然没有充分的证据表明肝切除后辅助化疗的有效性，但鉴于复发率高，仍建议实施辅助化疗。术前化疗对初期肝转移的有效性和安全性尚不确定。（2）肝切除以外的治疗方法：对于无法切除的肝转移病例采取全身药物疗法，一般不推荐采用肝动脉灌注以及热凝固疗法。日本尚无支持躯干立体定向放射治疗和密封低剂量放射治疗的有效性的数据。对于全身状态差的病人，应进行BSC。

　　2.4.2 大肠癌肺转移的治疗方针 肺转移的治疗方法包括肺叶切除、全身药物疗法和放射疗法。如果肺转移灶可以切除，则选择切除肺叶。肺切除包括系统切除和部分（非系统）切除。肺切除的适应标准，包括：（1）能够耐受手术；（2）原发灶已控制或存在控制可能；（3）肺转移灶可以无残留地切除；（4）无肺外转移或者有可控制的肺外转移；（5）保留足够的残肺功能。对于无法切除的肺转移灶，如果全身状态允许，考虑全身药物治疗。即使无法耐受手术，如果原发灶和肺外转移已经控制或可控制，直径≤5 cm的肺转移灶数目在3个以内，也可考虑采用立体定向放疗。如果全身状态差，则需要进行适当的支持对症治疗（BSC）。

　　评论：虽然不是从队列研究或随机对照研究中得出的结论，但对适当选择的病例进行肺叶切除有其他治疗方法无法达到的良好效果。肺叶切除后的5年生存率为30%～68%［15］，根据日本大肠癌研究会的多中心统计数据，肺切除病例的5年生存率为46.7%，累积5年无复发生存率为33.7%，非切除病例的5年生存率为3.9%［15-16］。

　　对于同时性肺转移，最好先行原发灶的切除，然后评估局部根治性。因此，原则上同时性肺转移应异时切除。对转移灶的数量、大小、部位以及支气管内进展进行评估，在确保切缘的前提下，确定能够完全切除转移灶的手术方案。肺门和纵隔淋巴结清扫的意义尚不明确。

　　影响肺切除预后的因素包括：转移数目、两侧肺转移、肺门或纵隔淋巴结转移，肺切除前血清癌胚抗原（CEA）值，原发灶因素（T和N）以及无病期间（disease-free interval，DFI）等。

　　对于可以控制的肺外转移（主要是肝转移）病例中，有肺切除有效的报道［15］。有报道指出，残肺复发病灶行肺叶再切除的5年生存率为20%～48%［17］。对于肺叶切除后的残肺复发，也要按照上述肺叶切除的适应证慎重考虑切除指征。到目前为止，尚无讨论肺转移术后辅助化疗的有效性的大规模报道。

　　2.4.3 大肠癌脑转移的治疗方针 脑转移作为全身疾病的一部分并不少见。对于有治疗价值的病灶可以选择手术切除和放射治疗。应考虑对全身状态、其他转移灶的情况，评估脑转移灶的大小、部位、数目，选择最佳治疗方法。对于无法切除的病例采取放射治疗。

　　2.4.3.1 手术治疗 脑转移灶切除的适应证包括：（1）可耐受手术；（2）原发灶已控制或存在控制可能；（3）须有几个月以上的生存预后；（4）切除后不出现重大的神经系统症状；（5）其他脏器无转移或可控制。

　　2.4.3.2 放射疗法 目的是缓解脑神经症状和颅内高压等症状，并通过局部控制延长生命。对于多发性脑转移病例和不适合外科切除的孤立性脑转移病例可考虑全脑照射。如果脑转移灶在3~4个以内，且不超过3 cm，可以考虑立体定向放射照射。

　　评论：约有90%的脑转移病例合并其他脏器转移，即使施行手术切除，预后也不佳。有报道称孤立性脑转移切除后的平均生存期为30~40周［18-19］，缺少能够充分评价手术疗效的病例报道。脑转移灶切除后追加全脑照射的意义尚存在争议。放射疗法的症状改善率为60%～80%［20］，立体定向放射照射可达到80%～90%的局部控制［21］。根据系统回顾，立体定向放射照射、全脑照射、BSC后的中位生存期分别为6.4个月，4.4个月和1.8个月［22］。放射治疗的预后因素主要包括年龄、PS评分、脑转移数目、颅外病变的控制程度等。目前，无论转移灶数目如何，大多数病人均进行全脑照射，如果有几年的预后，则考虑采用立体定向放射照射，采用立体定向放射照射时，由于QOL较高，可以考虑单独治疗，但与全脑照射相比，颅内复发率较高。因此，需要定期行影像学检查。

　　2.4.4 其他血行性转移的治疗方针 对于肾上腺、皮肤以及脾脏等血行性转移，能切除时应考虑手术切除。但是，这些转移通常伴随其他脏器转移，通常采用药物疗法或放射疗法。

　　2.5 药物疗法 大肠癌的药物疗法包括以预防术后复发为目的进行的辅助化学疗法和以延长生命和缓解症状为目的的对无法切除的晚期、复发性大肠癌为对象进行的全身药物疗法。符合大肠癌的适应证，在日本保险范围内认可的药物如下：（1）细胞毒性药物。5-FU，5-FU+左亚叶酸（levofolinate calcium，l-LV），UFT，替吉奥（tegafur gimeracil oteracil potassium，S-1），UFT+ LV，卡培他滨（capecitabine, Cape），伊立替康（irinotecan hydrochloride hydrate，IRI），奥沙利铂（oxaliplatin，OX），曲氟尿苷盐酸/替吡嘧啶（TAS-102）（trifluridine/tipiracil hydrochloride，FTD/TPI）等。（2）分子靶向治疗药物。BEV、雷莫芦单克隆抗体（ramucirumab，RAM）、阿柏西普（aflibercept beta，AFL）、CET、帕尼单克隆抗体（panitumumab，PANI）、瑞戈非尼（regorafenib hydrate，REG）、ENCO、BINI、ENTR、LARO。（3）免疫检查点抑制剂。Pembro、Nivo、Ipi。

　　2.5.1 辅助化学疗法 术后辅助化学疗法是针对R0切除的病例，以预防复发、改善预后为目的，在术后施行的全身药物疗法。

　　2.5.1.1 适应证：（1）R0切除后Ⅲ期大肠癌（结肠癌、直肠癌）；（2）术后并发症已经恢复；（3）PS评分0~1分；（4）保留主要脏器功能；（4）术后合并症已经恢复。（5）无严重术后并发症。对于高龄者，如果PS评分良好，主要脏器功能得到保障，且没有对化疗造成风险的基础疾病或并发症，70岁以上的老年人也建议术后辅助化疗。但要考虑到Oxaliplatin对FP的加成效果变小。对于复发风险高的Ⅱ期大肠癌，考虑为术后辅助化疗的适应证。辅助化疗远处转移的适应证：（1）弱推荐对可切除肝转移进行术后辅助化疗。（2）弱推荐对除肝、肺转移以外的远处转移灶根治性切除后进行术后辅助化疗。

　　2.5.1.2 方案 在临床试验中显示出有效性，在日本可以作为保险诊疗使用的术后辅助化疗推荐方案为：（1）Oxaliplatin（OX）联合疗法：CAPOX，FPLFOX；（2）FP单独疗法：capecitabine（Cape），5-FU+l-LV，UFT+LV，S-1。

　　2.5.1.3 推荐用药时间 原则上给药时间为6个月。

　　评论：（1）术后辅助化疗实施的治疗方案，不仅能够从肿瘤因素（病理学分期、组织分型、原发灶部位、生物标记物等）中获得预期的术后复发预防效果，还需要考虑治疗因素（不良事件、QOL、治疗费用等）、病人因素（年龄、并存疾病、对可能的副反应的好恶、治疗愿望等），并考虑到需要适合的知情同意基础上决定，由医生和病人共同决定治疗方案。术后辅助化疗最好在术后8周左右开始。（2）针对Ⅲ期结肠癌，在欧美实施的3项RCT研究中确认了OX联合疗法与5-FU+l-LV相比有显著的预防复发及改善预后的效果［23-24］。另一方面，UFT+LV和Cape显示出对于5-FU+l-LV的非劣性［25］。S-1显示了对UFT+LV的非劣性［26］。尚无研究结果显示S-1对Cape的非劣性［27］。（3）通过对包括日本的RCT研究（ACHIEVE试验）在内的6项RCT研究的综合分析，比较Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗中OX联合疗法的给药时间，结果显示，在所有对象中，3个月给药组与6个月给药组相比未表现出非劣性（IDEA collaboration）［28］，但在CAPOX用药的病例，特别是在复发低风险病例中，表现出与6个月给药组相同程度的预防复发效果。在ACHIEVE试验中，3个月给药组和6个月给药组的3年无病生存率相同。3个月给药组的感觉性周围神经障碍病例明显减少［29-30］。（4）以直肠癌为对象的术后辅助化疗与结肠癌相比虽然证据较少，但是考虑到抗癌药物的效果与结肠癌无明显区别，因此也参考了结肠癌的证据实施。日本国内的RCT研究结果显示，与单独手术相比，Ⅲ期直肠癌（包含肛管P）术后UFT单药（1年）能够有效预防复发及改善预后［31］。以Ⅱ~Ⅲ期直肠癌（除RS外还包括肛管P）为对象，S-1（1年）与UFT单药（1年）相比，显示出显著的预防复发效果［32］。（5）在以Ⅱ期结肠癌为对象的术后辅助化疗中，与单独手术相比，单独使用UFT（1年）在日本国内的RCT研究中未显示出显著的预防复发效果［33］。（6）在以Ⅱ~Ⅲ期结肠癌为对象的术后辅助化疗中，5-FU+l-LV联合IRI未显示出叠加效果，因此不推荐联合使用IRI，同样未显示出分子靶向治疗药物的有效性，因此不推荐同时使用分子靶向治疗药物。（7）在以远处转移灶根治性切除为对象的术后辅助化疗尚存在争议。日本的RCT研究结果显示，在以肝转移灶根治性切除病例为对象的术后辅助化疗，与单独手术相比，UFT+LV及FOLFOX具有显著的预防复发的效果［34］。但是，两种方案均未能显示出延长总生存期的效果。（8）在以Ⅱ~Ⅲ期结肠癌为对象的临床试验的分析报告中显示，KRAS突变和BRAF突变（MSS）是复发高风险因素，MSI-H是复发低风险因素［35-36］。另外，在MSI-H病例中，FP单独疗法的有效性较差，因此不推荐［37］。另一方面，基于有无KRAS突变和BRAS突变的术后辅助化疗的实施判断和方案选择的有效性尚不明确。大肠癌辅助化疗前的RAS/BRAF检查，MSI检查从2020年纳入日本保险。（9）使用新的生物标记物能够更精确地评估复发风险以实施最佳的辅助化疗方案，目前有循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）中的分子残留病灶（molecular residual disease，MRD），免疫评分（immunoscore）及多基因表达的临床有效性的报道（日本尚未承认）。

　　2.5.2 无法切除及复发性大肠癌的药物疗法 据报道，无法切除的大肠癌和复发大肠癌病人在不行药物治疗时，中位生存期约为8个月［38］，近年来由于药物疗法的进步，中位生存期已经延长至＞30个月，但仍难以治愈［39］。药物疗法的目标是延缓肿瘤增长，延长生命和缓解症状。但是在药物疗法有效，转移灶被根治性切除的情况下，也有可能获得治愈。针对PS 评分0~2分 的病人进行的随机对照试验显示，药物疗法比不适用抗癌药的BSC组生存期显著延长。在考虑药物疗法时，首先要判断其是否适用：（1）适用药物疗法（fit）是指全身状态良好，主要脏器功能完好，没有严重的合并疾病，对一线治疗使用的OX、IRI和分子靶向治疗药物的联合疗法完全耐受的病人。（2）对药物疗法有疑问（vulnerable）是指由于全身状态和主要脏器功能以及并发疾病等原因，对一线治疗使用的OX、IRI和分子靶向治疗药物的联合疗法的耐受性存在疑问的病人。（3）不适用药物疗法（frail）是指全身状态不良，或没有保持主要脏器功能，存在严重合并疾病等，被判断为不适合应用药物疗法的病人。对于被判断为适用药物疗法的病人，在开始一线治疗前将进行RAS（KRAS/NRAS）基因检测、BRAFV600E基因检测和MSI检测。而在术后复发的病例中，若已经判明这些检查结果，则将可其结果用于诊疗。CET和PANI只适用于RAS（KRAS/NRAS）基因野生型。Pembro、Nivo和Ipi仅适用于错配修复功能缺陷（dMMR）和MSI-H病例。ENCO、BINI仅适用于BRAFV600E基因突变型。ENTR、LARO仅适用于NTRK融合基因阳性病例。

　　2.5.2.1 适用证 （1）病理学检查确诊为结肠或直肠的腺癌。（2）被诊断为无法根治性切除。（3）根据全身状态、主要脏器功能、有无严重合并疾病，判断为有药物疗法的适应证（fit）或对药物疗法有疑问（vulnerable）。

　　2.5.2.2 一线治疗方案决定过程 具体流程见图6。

　　

　　2.5.2.3 无法切除的晚期或复发大肠癌的药物治疗方案 具体流程见图7。

　　

　　2.5.2.4 临床实验证明有效，并且日本国内保险可用的药物 （1）一线治疗：可考虑FOLFOX+BEV、CAPOX+BEV、SOX+BEV、FOLFIRI+BEV、S-1+IRI+BEV、FOLFOX+CET/PANI、FOLFIRI+CET/PANI、FOLFOXIRI+BEV、Infusional 5-FU+l-LV+BEV、Cape+BEV、UFT+LV+BEV、S-1+BEV、CET or PANI、Pembro。（2）二线治疗：①对含OX的方案不适用或不耐受时可考虑FOLFIRI+BEV、CAPIRI+BEV、FOLFIRI+RAM、FOLFIRI+AFL、S-1+IRI+BEV、IRI+BEV、FOLFIRI+CET/PANI、CET/PANI+IRI、Pembro、Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO。②对含IRI的方案不适用或不耐受时可考虑FOLFOX+BEV、CAPOX+BEV、SOX+BEV、FOLFOX+CET/PANI、Pembro、Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO。③对包含OX和IRI的方案都不适用或不耐受时可考虑CET/PANI+IRI、Pembro、Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO。（3）三线及后线治疗：可考虑CET/PANI+IRI、REG、FTD/TPI、FTD/TPI+BEV、Pembro、Nivo、Ipi+Nivo、ENCO+CET、ENCO+BINI+CET、ENTR、LARO。

　　评论：（1）治疗的注意事项：全身状态差，没有保持主要脏器功能，患有严重合并疾病的病人原则上不适合药物疗法。治疗前要确认身体状态（PS评分），生命体征，体重，自主症状等身体情况，以及血液检查结果和尿液检查结果等，如果发现异常情况，可以考虑延期治疗。继续治疗时，除上述注意事项外，还应考虑上次用药后与治疗相关的不良反应，重新评估是否继续药物疗法，并考虑适当减量等。重复治疗疗程时，要注意药物体内蓄积的不良反应（神经功能障碍、食欲不振、乏力、腹泻、皮肤功能障碍、味觉功能障碍等），必要时进行全面治疗，或停止引起不良反应的药物直至病人恢复。评估不良事件时，宜使用不良事件通用术语标准（CTCAE）。治疗效果通过CT、MRI等影像学诊断判定。肿瘤缩小效果的判定，应用RECIST标准来判定。在RECIST或者临床上治疗效果不佳时（无反应），因不良反应判断难以继续治疗时（不耐受）或病人拒绝等情况下，应停止治疗，如有可能，考虑下一步治疗。（2）使用OX时需要注意蓄积性的神经毒性。虽然2级神经毒性损害了耐受性，但如果治疗效果持续，可考虑停用OX，改用FP±BEV/CET/PANI等。如果病情恶化，神经毒性改善至1级以下，可考虑重新使用OX。（3）使用IRI时，对于有Gilbert综合征的等体质性黄疸且血清胆红素升高的病人和全身状态不良（如PS 评分2分）的病人应充分注意不良事件的出现。另外，IRI的代谢酶UGT1A1的基因多态性和毒性之间关系已经清楚，对于具有UGT1A1*6或*28中的某一种为纯结合体或两者为纯结合体的病人，确认IRI的最大耐用量为150 mg/m2，有报道显示3级以上者中性粒细胞减少高达62.5%［40］。（4）若在无法切除的大肠癌病人中发现RAS（KRAS/NRAS）基因突变，则抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体药物（CET、PANI）对这些突变病人的效果不佳。最近，比较有无联合抗EGFR药物的临床试验的综合分析中，原发灶在左侧（降结肠癌，乙状结肠癌和直肠癌）的病人对一线治疗中的抗EGFR药物抗体药物的效果更佳，但目前仍缺少对右侧（盲肠、升结肠和横结肠）结肠癌病人效果的报道［41］。因此，对于能够实施药物疗法的病人，推荐在一线治疗前进行RAS（KRAS/NRAS）基因检测。（5）MMR主要是由DNA错配修复基因的生殖细胞系列发生突变引起的常染色体显性遗传性疾病-Lynch综合征引起的大肠癌，以及有MLH1基因后天异常甲基化引起的散发性大肠癌。针对MMR检查包括MSI检查和错配修复蛋白免疫组织化学（IHC）检查。根据日本的数据，约4%的无法切除大肠癌中有高频度的MSI（MSI-H）［42］。KEYNOTE试验评估了Pembro在MMR无法切除大肠癌的一线治疗中的有效性和安全性［43］。另外需要注意的是，本结果仅对PS评分0~1分病人进行了确认，对PS评分2~4分病人的有效性和安全性未在Ⅲ期临床试验中进行评估。另外，Nivo、Ipi+Nivo治疗MMR无法切除大肠癌病例的有效性和安全性是基于非随机Ⅱ期临床试验（Checkmate-142试验）进行评估的结果［44-45］。目前尚无两种疗法直接比较的报道，且其在一线治疗中的有效性和安全性尚未明确。有害时间的报道与其他肿瘤一致，即联合使用Ipi时免疫相关不良反应发生率会升高，因此在使用时需仔细监测，并在出现时采取适当的措施。因此，对于完全适应药物疗法的病人，建议首次治疗前进行MMR检查。另外MSI检查与错配修复蛋白IHC的一致率很高，也可以用IHC代替。（6）在日本，在无法切除的大肠癌病人中约5%出现BRAFV600E基因突变，这些突变的病人药物治疗效果差，预后亦极差［46］。此外，FOLFOXIRI+BEV对BRAFV600E基因突变阳性的无法切除大肠癌的一线治疗病例的有效性仍存在期待。在对5项对照试验的综合分析中，FOLFOXIRI+BEV与doublet+BEV相比，未能显示出延长生存期的效果［47］。另一方面，FOLFOXIRI+BEV在反应比和无进展生存期方面倾向良好，故将其视为针对预后不良对象的一线治疗的选择之一。在BRAFV600E基因突变阳性且无法切除大肠癌二线治疗和三线治疗的病例中，ENCO+CET和ENCO+BINI+CET的有效性和安全性基于BEACON试验进行评估［48］。需要注意的是，BEACON试验针对的是PS评分0~1分，在Ⅲ期临床试验中尚未评估PS评分2~4分病人的有效性和安全性。因此对药物疗法的适应有疑问的病人中，一线治疗前推荐进行BRAFV600E基因检测。另外，BRAFV600E基因检测在Lynch综合征的辅助诊断中有也帮助，故建议对MMR且怀疑有Lynch综合征的病人进行该检查。（7）在不能切除的大肠癌病人中NTRK融合基因为0.21%。有这些突变的病人可能预后不良［49］。ENTR、LARO对包括实体瘤（包括NTRK融合基因阳性的大肠癌）的有效性和安全性分别利用正在进行的国际Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据集进行了评估［50-51］。另外ENTR的结果针对PS评分0~2分的病人，LARO的结果针对PS评分0~3分的病人,各数据集中的大肠癌病例均为4例（7%）。

　　2.6 大肠癌的放射疗法 放射疗法包括以预防直肠癌术后复发、术前缩小肿瘤、保留肛门为目的的辅助放射疗法和以缓解无法切除的晚期复发大肠癌的症状和延长生命为目的的姑息性放射疗法。

　　2.6.1 辅助放射疗法 辅助放射疗法包括术前照射、术中照射和术后照射。辅助放射疗法的目的是提高直肠癌的局部控制率。术前照射可以进一步提高肛门括约肌保留率和肿瘤切除率。但是，关于改善生存率，目前还没有证据表明可以作为辅助放射疗法的目的。术前照射适用于肿瘤浸润深度为cT3或更深，或者临床诊断淋巴结（cN）阳性；术后照射适用于浸润深度为pT3或更深，病理学诊断淋巴结（pN）阳性、外科剥离面阳性（RM1），或者外科剥离面是否有癌浸润不明确时；术中照射适用于外科剥离面阳性（RM1），或者外科剥离面癌浸润不明确时。根据照射方法可分为外部照射和术中照射。

　　评论：（1）术前照射。①术前照射的优点是，手术时预防播散，保持肿瘤的血液循环，肿瘤细胞中放射线敏感细胞的比例多，由于小肠不固定在骨盆内，所以对消化道的损害较小。缩小肿瘤可以提高R0切除率，保留肛门括约肌。②术前照射的缺点是对早期病例有过度治疗的危险，以及增加术后并发症的发生风险。③12项术前照射（不化疗）的随机对照试验，其中5项术前照射的局部控制率明显优于单独手术，只有1项结果表明生存率有所提高［52-53］。④2项关于术前照射的分析结果表明，与单独手术相比，合并术前照射可提高局部控制率。30Gy以上组的生存率得到改善。然而关于生存率的改善尚存在争议［54-55］。⑤欧洲正在进行的一次5Gy剂量的短期照射试验［53,56］，放射线晚期不良反应受一次剂量大小的影响，肛门功能、肠管不良反应等在内的晚期不良反应有必要经过长时间的观察。⑥关于短期照射对TME的意义，术前照射（25Gy/5次）+TME和单独行TME进行比较的Dutch CKYO 95-04试验表明，联合组的5年和10年的局部控制率显著良好，但两组的5年和10年的生存率差异无统计学意义［57］。另外，与单独手术相比，术前照射联合组性功能低下，肠管紊乱的发生频率较高［58］。⑦因为术前照射有使原发灶缩小及保留括约肌的可能，因此术前照射的目的为保留括约肌时，为缩小肿瘤，宜在放射治疗后6~8周进行手术治疗。⑧在欧洲已经有4项比较术前照射与化疗联合应用是否有效的随机对照试验。术前采用化疗联合放射疗法与术前单独采用放射疗法相比，虽然急性期不良事件发生率明显升高，但是病理完全缓解（pCR）比例也明显升高。在除短期照射试验外的2项试验中，术前化学放射疗法组的局部复发率明显较低，括约肌保留和生存率方面2组差异无统计学意义［59-62］。⑨在比较术前化疗联合放射疗法和术后化疗联合放射疗法的随机对照试验中，5年生存率差异无统计学意义，但术前照射组的局部复发率显著降低。3级以上的不良事件的发生频率明显降低，登记时判断需要（经腹会阴式）直肠切除术的病例中，术前照射组可保留括约肌的比例显著增高［63］。⑩5-FU与Cape作为放射疗法联合化学疗法的2项药物的对照试验结果，两者的有效性和FP安全性相同［64-65］。NCCN指南采用5-FU或Cape作为联合化疗的标准，另外，关于直肠癌辅助疗法，Cape于2016-08-26在日本获批可以使用。?关于联合化学疗法，在研究OX对FP的加成效果的随机对照试验中，有3项试验表明OX会增加不良事件，但对pCR比例、局部控制率和生存率无效果［64,66-68］。另外1项研究结果显示，不良事件无明显差异，pCR比例、无病生存率显著提高［69］。（2）术后照射。①术后照射的优点是可以选择浸润深度为pT3或更深，病理学诊断淋巴结（pN）阳性等局部复发高风险人群进行照射。②术后照射的缺点是不能防止术中肿瘤细胞的播散，以及防止照射到粘连在盆底的小肠会增加消化道不良反应。另外术后局部血流减少，对放射线的敏感性降低。③术后照射最好在术后6~8周开始。④术后照射可降低局部复发，但不能改善生存率［70］。⑤联合化疗可增加急性期不良事件，GITSG和Mayo/NCCTG79-47-51试验中3级以上不良事件的发生率为25%~50%，欧美随机对照试验结果显示，术后化疗联合放射疗法与术前化疗联合放射疗法相比，局部复发率升高，且不良事件增多，以美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南为首的欧美指南推荐术前化学放射疗法。⑥辅助放射疗法或化疗联合放射疗法引起的肠道功能障碍的症状有：便意频繁、里急后重、排便困难、大便失禁、肛门感觉异常等。（3）术中照射。对于引起局部复发的外科剥离面（RM）不足，侧方淋巴结阳性等，可以避开肠管等周围正常组织，重点对肿瘤床进行高剂量照射。（4）照射方法。①外部照射法适应证为骨盆内没有放射治疗史。治疗计划：靶点一般包括原发灶和转移淋巴结（术后为肿瘤床）所属淋巴结区域。所属淋巴结区域包括直肠系膜系膜（包括直肠旁淋巴结）、髂内淋巴结区域、闭孔淋巴结区域、骶前淋巴结区域、浸润腹侧脏器（膀胱、前列腺、子宫）时包括髂外淋巴结区域。腹部卧位的治疗体位和挡板的使用尽量避免小肠受到照射。从避免膀胱和小肠的不良反应的发生的观点推荐3野照射（后方及两侧方）或4野照射（前后及两侧方）。最好使用至少6MV以上的X射线产生装置进行治疗，另外推荐侧方照射治疗在10MV以上。在直肠癌的术前化学放射疗法中使用调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的有效性尚未得到确认。剂量及分割方式：一般采用1次1.8~2.0Gy，每周5次的常规分割照射方法。总剂量方面，术前照射一般为40~50.4Gy/20~28次，术后照射一般为50~50.4Gy/25~28次。如果残留有无法切除的肉眼病变，且小肠等不在照射范围时，考虑将剂量增加到55~60Gy左右。联合疗法：术前照射和术后照射的标准是与化疗同时进行，联合化疗的标准是5-FU或Cape［64-65］。②术中照射法：对外科剥离面阳性或接近断端的病例进行术中照射以提高局部控制为目的。治疗方法：照射范围为断端阳性，针对接近部位设定。多采用电子射线照射，但也有使用大剂量近距放疗。使用的电子射线的能量根据肿瘤的深度大致选择9~15MeV等。剂量：外科游离断端距离近或镜下断端阳性时照射剂量10~15Gy，肉眼阳性时照射剂量15~20Gy。

　　2.6.2 姑息放射疗法

　　2.6.2.1 盆腔内病变 目的是缓解骨盆内肿瘤引起的疼痛、出血、排便障碍等症状。目标范围包括引起症状的肿瘤。剂量与分割方法：1次照射1.8~2.0Gy，总剂量45~50Gy。根据全身状态和症状的程度，也有增加1次剂量在短期内结束照射的情况。

　　2.6.2.2 骨盆外病变 （1）骨转移：目的是减轻疼痛，预防病理性骨折，预防和治疗脊椎麻痹。目标范围包括引起症状的肿瘤。剂量与分割方法：在局部照射方面，广泛应用30Gy/10次，20Gy/5次等分割照射。（2）脑转移：参见血性转移。剂量与分割方法：全脑照射标准为3Gy/10次，如果期望长期预后，考虑37.5Gy/15次或40Gy/20次。立体定向手术照射时每次一次照射边缘剂量16~25Gy。

　　评论：（1）骨盆内病变。放射线能有效达到改善疼痛、出血等症状及QOL的目的。照射45Gy以上剂量组的症状缓解率为疼痛89%~93%，出血79%~100%，神经症状52%，肿瘤压迫引起的症状71%~88%，渗出液50%，泌尿系统症状22%，其他症状42%［71］。症状缓解持续时间为3~10个月。（2）骨盆外病变。①骨转移：对骨转移的推荐治疗包括抗炎药物、鸦片类药物、减轻癌性疼痛及骨折等相关并发症的二磷酸盐和地诺单克隆抗体（抗RANKLE抗体）等骨代谢修饰药物、放射疗法（包括放射疗法药品）及冰冻疗法等，根据病情进行组合。局部照射的疼痛缓解率为70%~90%［72］。作为缓解疼痛的目的时，剂量和效果没有明显关系，30Gy/10次，20Gy/5次，8Gy/1次等缓解疼痛效果相同［73］。病理性骨折或有骨折风险、患有脊椎压迫症状或神经源性疼痛，在可期待长期预后等情况下，建议分割照射，而不是单次照射。多发性骨转移导致疼痛部位多的情况下，为缓解疼痛可考虑采取 锶89的放射线同位素内用疗法。疼痛缓解率为60%~90%，效果持续时间为3~6个月。但是由于存在血小板减少、白细胞减少及贫血等不良现象，在施行或计划行可导致骨髓抑制的化疗时，应慎重选择。②脑转移：参见血行性转移。③肺转移：参见血行性转移。④其他部位：对于头部淋巴结、主动脉旁淋巴结、腹股沟淋巴结、纵隔及肺门淋巴结等淋巴结转移，有时考虑以缓解症状为目的的放射治疗。

　　2.7 缓和医疗和护理 缓和医疗和护理主要是以提高和维持病人QOL为目的的护理的总称。缓和医疗和护理是包含从癌症诊断开始到终末期整个过程中，根据病人所处不同病程时期和症状，其内容不同。癌症治疗以缓解症状和改善状态为原则，从外科治疗和药物治疗开始时即应开始导入缓和医疗。大肠癌终末期提高QOL的缓和医疗包括缓解疼痛、外科治疗、药物疗法、放射疗法以及针对精神症状的心理治疗。

　　评论：（1）缓解疼痛的药物疗法最好是根据WHO的3阶梯止痛原则以及日本缓和医疗学会关于癌痛药物疗法的指南来进行。（2）神经阻滞对盆腔内复发的癌痛有一定疗效。（3）骨盆内复发和骨转移等引起的疼痛，照射可能有效。（4）导致疼痛的病灶（原发病灶和皮下转移、淋巴结转移等）姑息性切除，短路手术及肠管造口术等外科治疗有效。（5）为改善因肠管阻塞而不能经口进食的状态和控制出血，可考虑姑息性手术切除、短路手术及肠管造口术等。对于无法进行外科手术，也无药物治疗计划的肠管阻塞，推荐经肛门置入支架。用醋酸可以缓解伴随的胀气、呕吐等消化道症状。（6）对于输尿管梗阻，考虑放置输尿管支架和治疗手术等。（7）心理咨询可以缓解病人对疾病和预后的不安心理。对于精神症状，通过适当的药物疗法来缓解症状。（8）虽然缓和医疗对大肠癌的生命预后贡献度尚不明确，但有报告称，早期引入缓和护理可以提高肺癌病人的QOL，显著延长生存期。（9）确立病人医疗结果测量的QOL评估法是值得研究的课题。大肠癌术后的QOL评估方法有EORTC-QOL-CR38。缓解疼痛的QOL评估法代表性的是BPI（Brief Pain Inventory）。目前最理想的方法是利用这些评价方法评估QOL并积累数据。

　　2.8 大肠癌手术后复查

　　2.8.1 大肠癌根治度A切除后复发相关检查 （1）0期（pTis癌），考虑以切除断端以及吻合口复发为对象的定期内镜检查，不需要以其他脏器的复发为对象的检查。（2）Ⅰ~Ⅲ期（pTis癌），需要检查肝、肺、局部、吻合口、淋巴结和腹膜等部位的复发情况。需要注意：检查时间以术后5年为标准，术后3年以内缩短检查间隔；直肠癌的肺转移和局部复发的风险高；综合术后复发的好发部位、复发频度、治疗效果和在日本的临床观察资料总结出来的Ⅰ~ Ⅲ期的推荐复查项目及复查时间见图8。

　　

　　2.8.2 大肠癌根治度B和复发灶切除后的复查 （1）Ⅳ期病例R0切除后（根治度B）和复发灶切除后的病例的复查，应按照Ⅲ期内容为准，但转移灶和复发器官切除后再次复发的病例较多。5年以后的复发频率也较高。（2）对于因R1切除而达到根治度B的病例，有计划以疑似残余器官为目标进行周密的检查。

　　2.8.3 异时性多重癌的复查 以检查异时性多发癌为目的进行结肠镜的检查。

　　评论：（1）检查的目的和对象：早期发现并治疗复发，以改善预后为目的。因此在发现复发时，对可以治疗的病人进行检查。（2）复发率、复发时间、复发脏器：日本大肠癌研究会对71家单位5103例根治性切除的大肠癌病例进行随访，随访时间中位数为6年。结果显示，复发时间及复发脏器的复发率为：术后3年内复发约85%以上，术后5年复发95%以上。术后超过5年复发的病例占所有病例的1%以下。与肝转移相比，肺复发的出现时间往往较晚。局部复发和肺部复发多见于直肠癌，腹膜转移复发多见于结肠癌。各分期特征：Ⅰ期结肠癌、直肠癌的复发率分别为4.4%和7.4%，直肠癌较高。pT1癌的复发率为4%，pT2癌的复发率为7.3%。与Ⅱ、Ⅲ期相比，复发出现时间较晚，8%以上的复发病例出现时间＞5年。另一方面，这些病例占所有病例的比例在0.5%以下。Ⅱ、Ⅲ期的复发率分别为15%和31.8%。两个分期在术后3年内出现85%以上的复发。在＞2年复发病例中，Ⅱ和Ⅲ期的复发病例在所有病例中所占的比例分别为0.3%和1.1%。（3）复发检查方法：①问诊和查体：听取病人的主诉，采取身体检查（腹部检查，直肠指诊等）。直肠指诊对低位前切除术后吻合口部位复发和直肠子宫陷凹、直肠膀胱陷凹的复发的诊断具有重要意义。②肿瘤标记物检测：包括血清CEA和血清CA19-9。③胸部CT：胸部CT检查肺转移、纵隔和头部淋巴结转移。也有省略胸部CT而进行胸部单纯X线检查的方法，但单纯X线检查方法有空间分辨率低、漏诊可切除肺转移的风险。④腹部CT：通过腹部CT检查是否有肝转移等腹部复发。对可疑病例进行腹部MRI。也有省略腹部CT而进行腹部超声的检查方法，超声检查的诊断精度受检查者的技能和检查脏器周围存在肠管的影响，近年来也有进行超声造影检查，同时也可以进行淋巴结转移检查，推荐CT检查。⑤盆腔CT：检查直肠癌的局部（盆腔内）复发情况，复发灶与术后瘢痕鉴别困难。因此，也可以在术后早期进行基线盆腔CT检查。盆腔内复发疑似病例，考虑行盆腔MRI、腔内超声和PET/CT检查。⑥MRI：确认肝转移灶或盆腔内复发灶时考虑MRI。⑦PET-CT：对于检查可疑复发病例中的复发部位确定有用，但不推荐作为常规随访检查方法。⑧结肠镜检查：检查吻合口复发。对于施行经肛门局部切除，低位前切除术等局部复发风险高的术式的病例，也有指南推荐在术后早期（术后3~6个月）和术后6~12个月后进行吻合口评估，以有效发现异时性多发癌病灶。由于狭窄等原因，术前不能充分检查全部结直肠，最好在术后6个月内进行残存大肠的检查。⑨CT虚拟结肠镜 （CT Colonography）：也可有效发现吻合口复发和异时性多发癌病灶。但其精度评价未得到充分验证，6 mm以上的腺瘤的发现率不如结肠镜。（4）检查的有效性：在欧美进行的随机对照试验的多项分析中，大肠癌根治切除术后的检查有助于提高复发灶切除率和改善预后［74］，另一方面，虽然在近年研究结果显示可以提高复发切除率，但也有报告认为对总生存率的改善有负面影响［75］。为此，期待开展包括检查所带来的QOL低下、精神负担、检查并发症以及对医疗经济的影响在内的全面研究。（5）大肠癌根治度A切除后复查：图8所示的随访检查时间时在考虑了每个分期的复发频率、复发的好发部位和发生时间以及日本的复查现状等因素制定的。虽然不同指南在诊断模式和日程的疏密程度上存在差异，但是与欧美国家代表性的指南，如NCCN、欧洲肿瘤内科学会指南（European Society for Medical Oncology，ESMO）、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美国结肠和直肠外科医师学会（American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS）相比，日本目前的复查方案大体是比较强化的。在复发后的治疗效果方面，不同分期未显示差异。因此，对于进展缓慢的癌症，通过监测可以获得生存获益，但其早期发现相关的成本效益不如进展较快的癌症。目前尚无对预后贡献度较高的经过科学验证，并且在医疗经济学上有效的监测方案。（6）大肠癌根治度B切除后和复发灶切除后的复查：肝切除后的残肝、肺切除后的残肺等，与切除的转移灶或复发灶在同一部位复发或重复癌的情况较多。要更加强化术后2年内转移、复发的单个切除器官的复查（每3~6个月）。尚无确定值得推荐的期限，日本22家单位的18841例根治性切除后病例分析结果显示，手术后5年无复发生存的病人之后复发的频率在Ⅳ期中相对较高（Ⅰ期0.7%，Ⅱ期1.1%，Ⅲ期2.2%，Ⅳ期7.0%）。也提倡对Ⅳ期（根治度B）病例进行5年以后的检查［76］。（7）异时性多重癌的检查：大肠癌的患病史是异时性大肠癌发生的危险因素，与分期无关［77］。推荐进行结肠镜检查的间隔，不同报告有1~5年的差距。是否进行以多重癌为目标的检查对于鉴别遗传性大肠癌很重要。目前散发性大肠癌手术后仍缺乏定期检查其他脏器（重复）癌的依据。

　　总之，《大肠癌治疗指南》作为日本大肠癌研究会的重要出版物，备受世界医学领域的关注，而2022版指南作为2019版指南的修订版本，虽然手术治疗方面没有较大变化，但在化学药物疗法以及评论方面均追加了新的内容。了解最新版本《大肠癌治疗指南》内容，对于推动我国大肠癌的规范化诊治和协助我国大肠癌的诊治具有参考意义［78］。随着医学实践的不断更新和发展，相信会有更新的治疗方法和理念出现，并将进一步填补于新版本指南中。

　　为帮助临床医师理解大肠癌的标准治疗方案，2022版指南同样展示了各种治疗方法和治疗方针的依据，但是不涉及各治疗方法的技术性问题。

　　2.1 0～Ⅲ期大肠癌的治疗方针

　　2.1.1 内镜治疗

　　2.1.1.1 内镜治疗的原则 无淋巴结转移的可能性，肿瘤的大小和部位可以一次性完整切除。图1所示为cTis癌和cT1癌的治疗方针。

　　

　　2.1.1.2 内镜切除的适应证 （1）黏膜内癌，黏膜下层轻度浸润癌；（2）肿瘤大小不限；（3）肿瘤肉眼分型不限。

　　内镜治疗是应用内镜切除大肠癌病灶，并且回收切除组织的一种方法。治疗方法主要包括内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD），另外，ESD还分为Precutting EMR和hybrid ESD。Precutting EMR是预先切开病变周边后再进行切除的一种EMR。Hybrid ESD是完成黏膜下剥离后使用圈套器切除病变。在决定内镜治疗的适应证和治疗方法时，有关肿瘤大小，预测肠壁浸润深度和形态的信息是不可或缺的。对于满足以上要求的早期大肠癌，内镜下切除完全可以达到根治的效果。

　　评论:（1）内镜切除具有诊断和治疗的双重意义，本方法是切除病灶后进行活检，通过对切除标本进行组织学检查判断治疗的根治程度以及有无追加外科手术的必要性。（2）cT1（SM）高度浸润癌的诊断标准包括内镜下存在“紧满感，糜烂、溃疡、皱襞集中、变形及硬化”的征象，结合X线造影检查、色素内镜观察、窄带成像内镜（narrow band imaging，NBI）、蓝激光成像技术（blue laser imaging，BLI）等影像增强检查，扩大内镜检查及超声内镜检查。（3）在决定内镜切除后的治疗方案时，必须对切除标本进行严密的组织学检查。因此，需要注意以下几点：息肉切除后的标本，需要对切缘进行墨汁标记，观察包括切除断端的最大切面；EMR和ESD标本需要展开固定，制作出与黏膜肌层垂直的切面；需要记录治疗内容（切除方法、有无联合治疗，一次性完整切除还是分割切除以及选择理由等）以及切除标本的肉眼所见。（4）为正确判断切除断端和最深部的浸润情况要求一次性完整切除。内镜下息肉切除和圈套器切除能够不勉强地达到一次性完整切除的界限是2 cm。关于大肠癌的ESD，2012年4月日本批准“早期恶性肿瘤”“不管大小都可以一次性切除的内镜手术”适用保险。但由于技术难度高，并发症（穿孔）的危险性大，因此应该考虑术者的技术水平来实施。原本保险适用直径2～5 cm的病变，但在2018年4月修订版本中取消了肿瘤直径的上限，适用范围变为最大直径2 cm以上的早期大肠癌，也适用于2 cm以下伴有纤维化的早期大肠癌。有报道称EMR using a cap（EMRC）用于结肠病变时穿孔的危险性较高。术前诊断如确定是腺瘤伴随癌变（黏膜内癌），避免切割癌变部分，也可以进行相关部分的分割切除，但是一般分割切除不完全切除率高，局部复发率高。另外，应该避免多块分割切除，以免使正确的组织学判定变得困难。（5）内镜切除后，详细观察切除部位，确认有无残留病变。残留病变可通过使用色素和扩大观察协助诊断。如果存在黏膜内病变残留，应进行追加治疗，包括内镜追加切除术、电热钳切术（hot biopsy）及烧灼术等。（6）内镜治疗后需要随访。pTis癌的分割切除，水平断端阳性时，6个月后进行结肠镜检查局部是否复发；pT1癌的随访病例中，不仅要检查局部复发情况，还要检查淋巴结复发和远处转移情况。除结肠镜检查外，还需要进行CT等影像学检查和肿瘤标记物检查。pT1癌内镜治疗后复发大多发生在3年内，但也有病例较晚复发［1］。

　　2.1.2 手术治疗 0~Ⅲ期大肠癌手术治疗方针见图2。

　　

　　2.1.2.1 手术原则 大肠癌手术的淋巴结的清扫范围需要根据术前临床所见（c）、术中所见（s）、是否存在淋巴结转移以及肿瘤的浸润深度所决定。通常术前、术中确认或怀疑淋巴结转移时，需要行D3淋巴结清扫。术前、术中确认无淋巴结转移时，要根据浸润深度决定淋巴结清扫范围。（1）pTis癌无淋巴结转移，因此无必要行淋巴结清扫（D0），而cTis癌行肠管切除时也可进行D1清扫。（2）pT1癌约有10%存在淋巴结转移，也有约2%存在中间组淋巴结转移，cT1癌需要行D2淋巴结清扫。（3）规定cT2癌的清扫范围目前缺少证据，但是至少需要进行D2淋巴结清扫。另外pT2癌存在约1%的主淋巴结转移，考虑术前很难对浸润深度进行精确判断，也可行D3淋巴结清扫。

　　2.1.2.2 直肠癌的手术治疗 遵循的原则为直肠全系膜切除（total mesorectal excision，TME）和肿瘤特异性直肠系膜切除（tumor-specific mesorectal excision，TSME）。

　　评论：（1）保留括约肌的适应证：为行肿瘤学上无残留的切除，包括肛门侧切缘和外科剥离面均为阴性=DM0，RM0，保留术后肛门功能是括约肌保留适应证的必要条件。（2）自主神经保护：考虑到大肠癌的进展程度，肉眼神经浸润的有无，在不破坏根治的范围内，为保存排尿功能和性功能，应尽量保护植物神经。（3）直肠癌的侧方淋巴结清扫适应证：对于肿瘤下缘从腹膜反折到肛门之间，浸润深度为长T3以上的直肠癌，推荐行侧方淋巴结清扫。由于侧方淋巴结转移的诊断标准尚未确定，目前可省略侧方淋巴结清扫的病例标准尚不明确。①术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阳性时，强烈推荐行侧方淋巴结清扫。②术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阴性时，侧方清扫的生存改善效果有限，但由于对局部复发有抑制作用，所以弱推荐。

　　2.1.2.3 腹腔镜手术 选择腹腔镜手术时，不仅要考虑癌的部位和发展程度等肿瘤方面的因素以及肥胖、开放手术史等病人方面的因素，还要考虑术者的经验和技术来决定。

　　评论：（1）切除肠管长度：切除肠管长度的选择，在D1、D2和D3淋巴结清扫范围要根据日本《大肠癌处理规约》规定的肠旁淋巴结清扫范围决定肠管的切除长度。结肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围是由肿瘤及其支配动脉的位置关系决定的，距离肿瘤边缘10 cm以上的肠旁淋巴结转移比较少见［2］，目前作为日本大肠癌研究会项目，转移阳性肠旁淋巴结与原发病灶之间距离的多中心队列研究正在进行中。直肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围，口侧端为最下一支乙状结肠供血动脉流入处，肛侧端需要根据肿瘤边缘的距离决定。0～Ⅲ期病例，直肠乙状结肠交界癌（RS癌）和直肠上段癌（Ra癌）距肿瘤3 cm以内、直肠下段癌（Rb癌）距肿瘤2 cm以内直肠壁及系膜向肛侧进展比较少见，切除肠管长度及直肠系膜的切除长度应该以确保覆盖这一范围的远端（肛门侧）断缘的安全为目标来确定。pT4、pN2、M1（Ⅳ期）低分化组织型的直肠癌病例中，肛侧进展的频率较高，需要留意进展距离较长的倾向。（2）TME和TSME：TME是指将肛管上方的直肠系膜全部切除的术式。TSME是根据肿瘤位置部分切除直肠系膜的术式。（3）括约肌间直肠切除术：括约肌间直肠切除术（intersphincteric resection，ISR）是针对肛门附近的低位直肠癌。通过联合切除肛门内括约肌，确保肛门侧切缘阴性，避免永久人工肛门的术式。适应证为：①能够确保外科剥离面阴性（没有肛门外括约肌和肛提肌浸润）。②能够确保肛门侧切缘阴性（T2及T3的标准是2 cm以上，T1的标准是1 cm以上）。最好除外组织型为低分化的病例和肛门括约肌功能低下的病例。包括14篇文章的关于IRS的系统性综述报告显示R0切除率为97%，缝合不全发生率为9.1%，局部复发率为6.7%，结果可以接受［3］。另外，日本大肠癌研究会的2125例问卷调查的研究中，ISR的5年生存率与大肠癌研究会登记的全国低位直肠癌病例的相同，5年局部复发率（包含吻合口复发）为11.5%，相对较高。由于浸润深度的增加，局部复发率越高（T1为4.2%，T2为8.5%，T3为18.1%，T4为36%），因此精准的术前深度的判断对于是否适用ISR非常重要。随着肛门括约肌的切除范围变大，大便失禁等术后排便功能下降成为问题，特别是术前放疗的病例，缝合不全和老年排便功能低下的发生率较高。ISR手术技术难度较大，对病人术后排便功能等生活质量（QOL）的影响较大，因此不仅要根据肿瘤的组织学分型以及浸润深度等肿瘤因素，还要根据年龄、盆底肌肉的张力等病人因素，以及术者经验、水平等术者因素慎重选择。（4）自主神经保护：与直肠癌相关的植物神经系统有：腰内脏神经、上腹下神经丛、下腹神经、骨盆内脏神经、骨盆神经丛。其中腰内脏神经、上腹下神经丛、下腹神经为交感神经，骨盆内脏神经为副交感神经。在排尿功能方面如果保留一侧的骨盆神经（AN1-4）就能够维持一定的机能。下腹神经主要控制射精功能，骨盆内脏神经主要控制勃起功能。男性功能的维持需要完全保护两侧自主神经系统（AN4）。无论是否进行侧方淋巴结清扫，即使完全保留自主神经性系统，排尿功能和男性功能也会受到损害。（5）直肠癌局部切除：对于腹膜反折以下肛门侧的cTis癌，轻度浸润的cT1癌适用局部切除，直肠局部切除的方法包括经肛门切除，经括约肌切除和骶骨旁切除。经肛门切除包括直视下切除缝合的方法，采用手工切除缝合的传统方法和自动缝合器的方法。直肠局部切除的目的有诊断和治疗两方面。本方法切除的标本经快速病理学活检，根据浸润程度判断根治程度以及有无追加淋巴结清扫及肠切除的必要性。

　　2.2 Ⅳ期大肠癌的治疗方针 Ⅳ期大肠癌是同时伴有以下任一部位的远处转移：包括肝转移、肺转移、腹膜播散、远隔淋巴结转移、其他转移（骨、脑、肾上腺等）。当远处转移灶和原发灶均可切除时，应在对原发灶根治性切除的同时考虑切除远处转移灶。如果远处转移灶可切除但原发灶不能切除时，原则上不切除原发灶和远处转移灶，应选择其他治疗方法。对于远处转移灶不能切除但原发灶可以切除时，要考虑原发灶的临床症状和原发灶对预后的影响，决定是否切除原发灶。见图3。

　　

　　评论：（1）伴有肝转移的大肠癌，如果转移灶可以切除，对原发灶进行根治性切除，同时切除肝转移灶。关于大肠癌肝转移切除的时机，同时切除原发灶和肝转移灶是安全的；根据肝切除的难度和病人一般状态情况也可选择异时切除，同时切除和异时切除对预后的影响尚不明确。（2）伴有肺转移的大肠癌，如果肺转移灶可以切除，在原发灶切除的基础上可以考虑切除肺转移灶，一般建议异时切除。（3）伴有腹膜转移的大肠癌，根据腹膜转移的程度决定是否切除，P1（仅附近腹膜转移）：强烈推荐完全切除；P2（远隔少数腹膜转移）：容易切除的推荐完全切除；P3（远隔多数腹膜转移）：切除效果尚不明确。（4）伴有远处淋巴结转移时，可以考虑切除远处转移淋巴结，但尚无明确治疗效果的对照研究。近年来，针对主动脉周围的淋巴结转移，通过切除获得根治和延长生存期的病例报道数量增多。（5）伴有其他远处转移（骨、脑、肾上腺）时，虽然有关于这些部位转移灶切除的报道，但是尚无对生存预后的影响报道。（6）伴有多部位远处转移时，最典型的是转移到肝脏和肺脏，如果原发灶和肝转移灶、肺转移灶的切除安全且容易则建议切除。（7）远处转移灶切除后的辅助化疗，虽然没有充分的证据证明远处转移灶切除后辅助化疗的有效性，但是鉴于其复发率高，建议实施辅助化疗。。（8）远处转移灶切除以外的治疗方法包括药物疗法和放射疗法。（9）针对原发灶切除以外的姑息手术包括肠管人工造口术，肠管短路手术等。

　　2.3 复发大肠癌的治疗方针 复发大肠癌的治疗目的是为了提高生存和改善QOL。治疗方法以手术治疗、全身药物疗法和放射疗法为主。不推荐动脉灌注化疗、热凝固疗法等。考虑到预期的预后、并发症和治疗后的生存质量等各种因素，在对病人进行充分知情同意的前提下选择治疗方法。

　　只有1个器官复发的情况下，如果手术可以完全切除复发灶，应考虑积极手术；如果有2个以上器官复发，且可分别切除时，可以考虑手术切除。对于可切除的肝脏或肺脏转移灶，切除显示出了有效性，因此建议切除。对可切除的肝脏或肺脏转移，为排除隐性转移，有观点认为应经过一定时间观察后再进行手术切除［4-5］。对于无法切除的肝转移和肺转移，有通过全身药物疗法有效后得以根治性切除的病例报道［6-7］。

　　术前化疗对可切除的复发病变的有效性、安全性尚不明确，应慎重考虑适应证。对于复发灶切除后的辅助化疗，除了5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）或替加氟-尿嘧啶（tegafur uracil，UFT）/亚叶酸钙（calcium folinate，LV）可延长肝转移切除术后的无复发生存期的报道外，尚无其他显示明显疗效的数据。

　　复发大肠癌的治疗方针见图4。

　　

　　评论：（1）血性行复发（肝、肺及脑转移），见血行性转移的治疗方针。（2）淋巴结或腹膜复发：一般原发灶根治性切除后的淋巴结复发或腹膜复发应作为全身性疾病的一部分。应该按照无法切除和复发大肠癌的药物疗法进行全身药物治疗。限局性淋巴结复发或腹膜复发能够良好控制时，也可手术切除，但其有效性尚不明确。应在充分考虑手术耐受程度和术后QOL的基础上决定。限局性淋巴结复发，也有放射疗法有效的报道［8］。此外，国际上有针对腹膜复发的肿瘤减量手术（cytoreductive surgery）和腹腔内热灌注化疗（hyperthermic introperitoneal chemotherapy，HIPEC）的有效报道［9-10］，但是实际上只有少部分国际单位实施该疗法，在日本几乎没有治疗效果，且不是一般单位可以实施的治疗方法。（3）直肠癌局部复发可通过影像学诊断评估复发灶的进展范围，并参考复发形式、症状、身体情况等，仅对有可能完全切除的病例推荐切除。对于以延长生命和缓解症状为目的的姑息性切除有效性的争议较多，应慎重考虑。如果预期不能完全切除，从持续控制病情的角度考虑，全身药物疗法是治疗的首选。但是，放射疗法也有缓解症状等良好的局部效果。如果充分考虑症状，预期效果、预测的不良事件，化学放射疗法或放射疗法也可以成为治疗选择。

　　2.4 血行性转移大肠癌的治疗方针 具体流程见图5。

　　

　　2.4.1 大肠癌肝转移的治疗方针 大肠癌肝转移的治疗方法主要包括肝切除、全身药物疗法、肝动脉灌注疗法以及热凝固疗法。对于有根治性切除可能的肝转移灶推荐肝切除，根据病灶选择系统肝切除和非系统肝切除。肝切除的适应证包括：（1）耐受手术；（2）原发灶已控制或存在控制可能；（3）肝转移灶可以无残留地切除；（4）没有肝外转移灶或可以控制；（5）保留足够的肝功能。对于不能切除的肝转移灶，在全身状态允许的情况下［功能状态（performance status，PS）评分0~2分］，考虑全身药物治疗。热凝固疗法包括微波凝固疗法（microwave coagulation therapy，MCT）和射频消融（radiofrequency ablation，RFA）。对于全身状态差（PS≥3分）或没有有效药物时，应给予最佳支持治疗（best supportivecare，BSC）。

　　评论：（1）关于肝切除，虽然没有队列研究或随机对照研究支持，但是病例报道中获得了肝切除具有其他治疗方法无法取得的良好成绩。肝切除后5年生存率为35%～58%［11-12］，日本一项多中心研究数据显示585例肝切除术后3年生存率为52.8%，5年生存率为39.2%［13］。要综合评价转移灶的数量、大小和部位以及残肝容量判断能否完整切除肝转移灶。直径10 mm以下的病变检查灵敏度方面，MRI明显高于CT，FDG-PET对肝转移的诊断和治疗的有效性证据不足。切除断端宜避免癌组织露出。关于切缘的距离，有报道推荐1 mm以上，也有报告认为只要没有癌组织暴露即可。同时性肝转移时，可以先切除原发灶，根据原发灶的根治程度后进行肝切除。对于同时性肝转移的切除时间，尚未得到明确的结论。由于肝门部淋巴结转移的预后不良，有报道称肝门部淋巴结转移是肝切除的排除因素。日本相关临床数据显示行肝门部淋巴结转移清扫的病例，5年生存率为12.5%［13］。对于合并可控制的肝外转移，主要是肺转移合并有肝转移时，有表明肝切除有效的报道。据报道，残肝复发后再次肝切除，5年生存率可达21%～48%，对于残肝复发病例，也应参照上述肝切除的适应标准进行判定［14］。此外，虽然没有充分的证据表明肝切除后辅助化疗的有效性，但鉴于复发率高，仍建议实施辅助化疗。术前化疗对初期肝转移的有效性和安全性尚不确定。（2）肝切除以外的治疗方法：对于无法切除的肝转移病例采取全身药物疗法，一般不推荐采用肝动脉灌注以及热凝固疗法。日本尚无支持躯干立体定向放射治疗和密封低剂量放射治疗的有效性的数据。对于全身状态差的病人，应进行BSC。

　　2.4.2 大肠癌肺转移的治疗方针 肺转移的治疗方法包括肺叶切除、全身药物疗法和放射疗法。如果肺转移灶可以切除，则选择切除肺叶。肺切除包括系统切除和部分（非系统）切除。肺切除的适应标准，包括：（1）能够耐受手术；（2）原发灶已控制或存在控制可能；（3）肺转移灶可以无残留地切除；（4）无肺外转移或者有可控制的肺外转移；（5）保留足够的残肺功能。对于无法切除的肺转移灶，如果全身状态允许，考虑全身药物治疗。即使无法耐受手术，如果原发灶和肺外转移已经控制或可控制，直径≤5 cm的肺转移灶数目在3个以内，也可考虑采用立体定向放疗。如果全身状态差，则需要进行适当的支持对症治疗（BSC）。

　　评论：虽然不是从队列研究或随机对照研究中得出的结论，但对适当选择的病例进行肺叶切除有其他治疗方法无法达到的良好效果。肺叶切除后的5年生存率为30%～68%［15］，根据日本大肠癌研究会的多中心统计数据，肺切除病例的5年生存率为46.7%，累积5年无复发生存率为33.7%，非切除病例的5年生存率为3.9%［15-16］。

　　对于同时性肺转移，最好先行原发灶的切除，然后评估局部根治性。因此，原则上同时性肺转移应异时切除。对转移灶的数量、大小、部位以及支气管内进展进行评估，在确保切缘的前提下，确定能够完全切除转移灶的手术方案。肺门和纵隔淋巴结清扫的意义尚不明确。

　　影响肺切除预后的因素包括：转移数目、两侧肺转移、肺门或纵隔淋巴结转移，肺切除前血清癌胚抗原（CEA）值，原发灶因素（T和N）以及无病期间（disease-free interval，DFI）等。

　　对于可以控制的肺外转移（主要是肝转移）病例中，有肺切除有效的报道［15］。有报道指出，残肺复发病灶行肺叶再切除的5年生存率为20%～48%［17］。对于肺叶切除后的残肺复发，也要按照上述肺叶切除的适应证慎重考虑切除指征。到目前为止，尚无讨论肺转移术后辅助化疗的有效性的大规模报道。

　　2.4.3 大肠癌脑转移的治疗方针 脑转移作为全身疾病的一部分并不少见。对于有治疗价值的病灶可以选择手术切除和放射治疗。应考虑对全身状态、其他转移灶的情况，评估脑转移灶的大小、部位、数目，选择最佳治疗方法。对于无法切除的病例采取放射治疗。

　　2.4.3.1 手术治疗 脑转移灶切除的适应证包括：（1）可耐受手术；（2）原发灶已控制或存在控制可能；（3）须有几个月以上的生存预后；（4）切除后不出现重大的神经系统症状；（5）其他脏器无转移或可控制。

　　2.4.3.2 放射疗法 目的是缓解脑神经症状和颅内高压等症状，并通过局部控制延长生命。对于多发性脑转移病例和不适合外科切除的孤立性脑转移病例可考虑全脑照射。如果脑转移灶在3~4个以内，且不超过3 cm，可以考虑立体定向放射照射。

　　评论：约有90%的脑转移病例合并其他脏器转移，即使施行手术切除，预后也不佳。有报道称孤立性脑转移切除后的平均生存期为30~40周［18-19］，缺少能够充分评价手术疗效的病例报道。脑转移灶切除后追加全脑照射的意义尚存在争议。放射疗法的症状改善率为60%～80%［20］，立体定向放射照射可达到80%～90%的局部控制［21］。根据系统回顾，立体定向放射照射、全脑照射、BSC后的中位生存期分别为6.4个月，4.4个月和1.8个月［22］。放射治疗的预后因素主要包括年龄、PS评分、脑转移数目、颅外病变的控制程度等。目前，无论转移灶数目如何，大多数病人均进行全脑照射，如果有几年的预后，则考虑采用立体定向放射照射，采用立体定向放射照射时，由于QOL较高，可以考虑单独治疗，但与全脑照射相比，颅内复发率较高。因此，需要定期行影像学检查。

　　2.4.4 其他血行性转移的治疗方针 对于肾上腺、皮肤以及脾脏等血行性转移，能切除时应考虑手术切除。但是，这些转移通常伴随其他脏器转移，通常采用药物疗法或放射疗法。

　　2.5 药物疗法 大肠癌的药物疗法包括以预防术后复发为目的进行的辅助化学疗法和以延长生命和缓解症状为目的的对无法切除的晚期、复发性大肠癌为对象进行的全身药物疗法。符合大肠癌的适应证，在日本保险范围内认可的药物如下：（1）细胞毒性药物。5-FU，5-FU+左亚叶酸（levofolinate calcium，l-LV），UFT，替吉奥（tegafur gimeracil oteracil potassium，S-1），UFT+ LV，卡培他滨（capecitabine, Cape），伊立替康（irinotecan hydrochloride hydrate，IRI），奥沙利铂（oxaliplatin，OX），曲氟尿苷盐酸/替吡嘧啶（TAS-102）（trifluridine/tipiracil hydrochloride，FTD/TPI）等。（2）分子靶向治疗药物。BEV、雷莫芦单克隆抗体（ramucirumab，RAM）、阿柏西普（aflibercept beta，AFL）、CET、帕尼单克隆抗体（panitumumab，PANI）、瑞戈非尼（regorafenib hydrate，REG）、ENCO、BINI、ENTR、LARO。（3）免疫检查点抑制剂。Pembro、Nivo、Ipi。

　　2.5.1 辅助化学疗法 术后辅助化学疗法是针对R0切除的病例，以预防复发、改善预后为目的，在术后施行的全身药物疗法。

　　2.5.1.1 适应证：（1）R0切除后Ⅲ期大肠癌（结肠癌、直肠癌）；（2）术后并发症已经恢复；（3）PS评分0~1分；（4）保留主要脏器功能；（4）术后合并症已经恢复。（5）无严重术后并发症。对于高龄者，如果PS评分良好，主要脏器功能得到保障，且没有对化疗造成风险的基础疾病或并发症，70岁以上的老年人也建议术后辅助化疗。但要考虑到Oxaliplatin对FP的加成效果变小。对于复发风险高的Ⅱ期大肠癌，考虑为术后辅助化疗的适应证。辅助化疗远处转移的适应证：（1）弱推荐对可切除肝转移进行术后辅助化疗。（2）弱推荐对除肝、肺转移以外的远处转移灶根治性切除后进行术后辅助化疗。

　　2.5.1.2 方案 在临床试验中显示出有效性，在日本可以作为保险诊疗使用的术后辅助化疗推荐方案为：（1）Oxaliplatin（OX）联合疗法：CAPOX，FPLFOX；（2