探针资本_行业研究：罕见病治疗

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　

　　表1 罕见病名录（部分）

　　来源：中国政府网

　　罕见病较之常见病，具有种类多，病程长，诊断复杂，治疗难的显著特点。首先，罕见病种类繁多，仅在欧美，就存在7000种以上的罕见病，约占人类疾病总数的10%，且数量在不断增加，每年大约有250种新疾病加入罕见病名单，常见包括戈谢氏病、法布雷病、庞贝病、黏多醣症、苯酮尿症、地中海贫血、成骨不全症、高血氨症、有机酸血症、威尔森氏症等，加之全球人口及国内人口总体基数大，实际患病群体数目实际上并不少，且呈扩大趋势，全世界总体患病人数3.5亿人，中国估计在2000万-5400万，50%在出生或儿童期发病。另外，罕见病病程长，诊断复杂。由于罕见病80%都是遗传性疾病，一般由基因突变引起，故其大多在患者整个生命周期中一直产生病理学效果，病程相对较长。如前文所述，罕见病种类繁多，临床表现复杂多样，大多数罕见病需多学科 、跨专业的临床专家及医学遗传专家协作才能精准诊断，具备罕见病诊断能力的医生也相对欠缺，故其诊断较为困难，误诊的现象时有发生，据中国罕见病联盟调查，42%的罕见病患者曾被误诊，从第一次看病到确诊所需的平均年限为0.9年，如果不包括当年就得到确诊的患者，罕见病患者平均需4.26年才能得到确诊。多种疾病由于诊断不及时往往导致病情延误，如苯丙酮尿症如早期诊断得当，可通过饮食调整保证患儿正常发育，但在实际诊疗过程中，往往会由于诊断延误会导致不可逆的发育受阻；罕见病治疗较难，由于罕见病的病因和病理学表现涉及血液、骨科、神经、肾脏、呼吸、皮肤等多个学科，病状复杂且病例稀少，相关研究较少，一旦发病，依靠传统疗法极难根治，仅有10%的罕见病有相应的治疗方法，且只有1%的罕见病有针对病因的有效治疗药物。

　　1.2中国罕见病药物可及性现状

　　基于《 第一批罕见病目录 》中的121种罕见病，86种罕见病在全球有治疗药物，其中77 种罕见病在中国有治疗药物，9种罕见病面临境外有药境内无药的窘境。

　　

　　表2 境外有药境内无药的罕见病名录

　　来源：公开数据

　　在中国明确注明罕见病适应症的药物有 87 种，涉及 43 种罕见病，其中，截至 2021 年国家医保谈判后，已有58种药物纳入国家医保，覆盖 29 种罕见病。

　　近3年，NMPA批准的罕见病药物数量逐年攀升，2019年有6个罕见病药物获批上市，到2021年已有11个罕见病药物获批上市，其中2款药物，即用于治疗遗传性血管性水肿的醋酸艾替班特注射液和治疗多发性硬化症的氨吡啶缓释片，上市当年即纳入医保。

　　1.3 孤儿药及代表罕见病

　　“孤儿药”又称为罕见药，即为用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为“孤儿药”。目前我国对于“孤儿药”的研发仍处于一片空白，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。现将目前较为典型的用于罕见病治疗的孤儿药总结如下：

　　1.3.1免疫系统相关的罕见病

　　免疫系统是人体重要的功能组分，其负责对于病原体及病变的自身细胞的清除，在维持人体内环境稳态的过程中起到非常重要的作用。免疫系统的紊乱会导致免疫系统对于人体正常组分的攻击，造成恶性效果，而由于免疫系统的多态性，不同个体免疫疾病的异质性大，故免疫系统失常会导致很多不同的罕见病，现将典型罕见病论述如下：

　　视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 是一组涉及视神经和脊髓的中枢神经系统的严重炎症性脱髓鞘疾病，可导致瘫痪和失明，该病在 100 多年前被发现。如今，人们认为 NMOSD 的发病机制受外周体液免疫的调节，细胞免疫也参与其中。最近的研究表明，其致病机制为，水通道蛋白 AQP4 抗体与抗原的结合会引起炎症反应，包括补体依赖性细胞毒性 (CDC)、粒细胞浸润、抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，从而导致星形胶质细胞损伤和炎症，从而导致继发性脱髓鞘和神经元损伤。

　　

　　图1 NMSOD致病机制及治疗机制

　　来源：公开数据

　　对于NMOSD的治疗，在临床上有不同的方法， 静脉注射甲泼尼龙通过抑制炎症和免疫反应起到缓解病情的作用，但其会引发类固醇精神病、严重心律失常、电解质紊乱、血糖、血压和血脂异常、上消化道出血、骨质疏松和股骨头坏死等严重的副作用； 等离子交换作用机制尚不明确，可能通过从血液中去除 AQP4 抗体、细胞因子和补体起到作用，但是设备要求高、操作复杂且有创、成本高。此外，由于治疗过程中需要丢弃大量自体血浆，会丢失自愈抗体、细胞因子和补体以及纤维蛋白原等其他蛋白质，进而导致对输血产品的进一步需求。作为新鲜/冷冻血浆。此外，这种情况可能会导致过敏反应和血液传播的传染病，如肝炎和人类免疫缺陷病毒感染，并可能对人体的凝血功能产生影响；免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白也被用于疾病的治疗过程，但是这两种方法治疗成本较高，使用场景也比较局限。目前， 靶向补体通路的单克隆抗体作为一种新的特效药应用于NMOSD的治疗过程，如satralizumab 为IL6R的单抗，eculizumab为补体蛋白C5抑制性单抗。

　　格林-巴利综合征 (GBS) 是后脊髓灰质炎时代四肢急性弛缓性对称无力和反射消失的最常见原因。其特征是共济失调、眼肌麻痹和反射消失。典型 GBS 的发病率在每 100,000 人0.81 至 1.89 例（中位数 1.11）之间，男性多于女性（性别比 1.5:1），可用数据如表 1所示。GBS 的患病率和发病率随着年龄的增长而增加，0-9 岁受试者的年龄特异性 GBS 发生率为每 100,000 人0.62 例，而 80-89 岁的受试者为每 100,000 人2.66 例。孟加拉GBS粗发病率最高（2.5/10万人）有季节性波动，5月达到高峰，巴西最低（0.40/10万人）。GBS 的 AMAN 亚表型的流行病学有限，使用电诊断标准的报告频率在中国患者中最高 (65%)，而在北美和欧洲中为 6-7%。据推测，AMAN 在卫生基础设施差和腹泻发生率较高的情况下更为普遍。GBS病例的严重程度也表现出不同地区的不同患病率，与欧洲和美国相比，中国最高，特别是在AMAN组和需要机械通气的Bickerstaff脑干脑炎病例中，前者占日本GBS病例的4%，印度为 6%，孟加拉国为 11%。病程过程中，髓鞘损伤主要是由活化的巨噬细胞引起的，这些巨噬细胞穿透神经纤维周围的基底膜，最终导致脱髓鞘，免疫过程中的补体激活是由特异性抗体与施万细胞表面上的表位结合介导的，然后是在巨噬细胞入侵之前髓鞘形成囊泡。由于呼吸衰竭、自主神经功能障碍或医疗并发症，大约三分之一的 GBS 患者需要入住重症监护室。血浆置换术和 IVIg 是唯一已知的 GBS 有效治疗方法。且接受治疗后，死亡或严重残留残疾的发生率仍在 1% 到 18% 之间。目前，针对补体蛋白 C5 的人源化单克隆抗体正被用于该类疾病的治疗并有望取得良好效果。

　　1.3.2 产前/perinatal发育障碍

　　此类疾病在出生前是晚期，或者仅在出生后显现症状，依赖早期诊断（NIPT）与对子宫内胚胎进行治疗，伦理风险大，实验与注册路径不明显。

　　低磷酸酯酶症是常染色体显性或常染色体隐性遗传的先天性代谢异常，其由编码组织非特异性碱性磷酸酶 (TNSALP) 的基因功能丧失突变引起，TNSALP 底物无机焦磷酸盐的细胞外积聚导致牙列矿化缺陷，导致牙齿脱落，骨骼通常导致佝偻病或骨软化症。该病发病于婴儿中，导致婴儿早夭。在加拿大曼尼托巴省的门诺派教徒中，低磷酸酯酶症的患病率最高，大约每 25 人中就有 1 人携带TNSALP突变，大约每 2,500 名新生儿中就有 1 人出现致命性低磷酸酯酶症。1957 年，加拿大多伦多的一份报告表明，严重的低磷酸酯酶症发病率约为 1/100,000。在美国，低磷酸酯酶症似乎在白人中比在黑人个体中更为普遍，可能有数千名儿童受到影响，但主要表现为轻微症状。2011 年，TNSALP突变分析表明，300,000 名欧洲人中有 1 人患有重度和中度重度低磷酸酯酶症，6,370 名欧洲人中有 1 人患有重度和中度重度低磷酸酯酶症。在西班牙裔和中国人中也发现了低磷酸酯酶症，在日本人中发现了两个TNSALP突变。在治疗上，与常规的骨骼矿化疾病治疗过程不同，在低磷酸酯酶症患者中似乎最好避免骨骼矿化受损的常规治疗方案，过度补充可能会引发或加剧任何高钙血症、高钙尿症或高磷酸盐血症，直接的磷酸酯酶注射或骨髓移植方法菌不能起到良好的治疗效果，但是，从出生开始皮下注射重组的、骨靶向的人 TNSALP（asfotase alfa）被证明可以预防其婴儿期低磷酸酯酶症，2015 年，Asfotase alfa (Strensiq ?; Alexion Pharmaceuticals，美国）在日本上市，用于治疗低磷酸酯酶症，然后在加拿大、欧盟和美国上市，用于治疗儿科发病的低磷酸酯酶症。

　　1.3.3 单基因遗传罕见病

　　杜氏肌营养不良症(DMD) 是一种由肌营养不良蛋白 (DMD) 基因突变引起的 X 连锁隐性遗传病。大多数患者死于呼吸衰竭或心肌病。这种疾病在新生男婴中的发病率大约为 1:5,000。DMD 主要来自移码和无义突变，这些突变在很大程度上消除了肌营养不良蛋白的产生，肌营养不良蛋白是一种 427 kDa 的蛋白质和由位于 X 染色体上的 DMD 基因编码的较短同种型。肌营养不良蛋白将细胞外基质成分连接到细胞骨架元素，从而为细胞提供机械稳定性和冲击吸收。肌营养不良蛋白在影响许多途径的信号复合物中也起着重要作用。肌营养不良蛋白的缺乏导致 DMD 中广泛的肌肉退化和纤维化。相比之下，框架内肌营养不良蛋白缺失突变主要导致相关疾病贝克尔肌营养不良 (BMD)，其具有从几乎无症状到临界 DMD 的一系列表型。在治疗上， 类固醇和其他小分子药物被用于DMD的治疗哦过程，皮质类固醇包括肾上腺皮质中产生的一类类固醇激素，可降低炎症，为许多 DMD 患者提供有效的治疗，这些药物与糖皮质激素受体结合，糖皮质激素受体调节许多参与免疫反应和代谢的途径。但是，激素疗法副作用大且应用于疾病治疗的效果不明显，这些不足促进了vamorolone (ReveraGen)的发展，抗炎皮质类固醇药物通常在类固醇骨架的 C11 碳上具有羰基 (C = O) 或羟基 (-OH) 基团，相反，vamorolone 在 C9 和 C11 碳之间结合了尾基修饰和 delta 9,11 双键，旨在提高类固醇的安全性。Vamorolone 解离地激活糖皮质激素受体 (GR)；这种相互作用增加了促炎分子的反式抑制，从而减少了有害影响。此外，vamorolone 拮抗盐皮质激素受体 (MR)，更直接地延缓心脏纤维化。另外，他莫昔芬、艾地苯醌及由水杨酸和二十二碳六烯酸之间的新型连接组成的药物 Edasalonexent也被用于DMD的治疗过程。 终止密码子通读是一种很有前途的 DMD 疗法，它使翻译机器能够绕过由肌营养不良蛋白基因中的无义突变引起的过早终止密码子。这种治疗方法适用于 DMD 中的所有无义突变，可以治疗 10-15% 的 DMD 患者。反义寡核苷酸 (AON) 介导的 外显子跳跃是目前 DMD 最有希望的治疗方法之一。外显子跳跃疗法通过使用合成的 AON 来针对抗肌萎缩蛋白前体 mRNA 的剪接，从而跳过至少一个外显子并恢复阅读框。这种疗法产生截短但部分功能的肌营养不良蛋白。可以使用多种 AON 进行外显子跳跃，最显著的是磷酰二胺吗啉代寡聚体 (PMO)。这种治疗策略在纠正细胞和动物模型中的 DMD 缺失、重复、剪接位点和无义突变方面显示出巨大的希望。PMO eteplirsen（商品名 Exondys 51?）和 golodirsen（商品名 Vyondys 53?）最近已根据 FDA 的加速批准途径获得批准，用于治疗 DMD。Eteplirsen 于 2016 年 9 月获得有条件批准，而 golodirsen 于 2019 年 12 月获得有条件批准。2020 年，由 Nippon Shinyaku 与国家神经病学和精神病学中心 (NCNP) 合作开发的 PMO viltolarsen 在日本和美国获得批准用于治疗 DMD。对于 DMD，基因治疗的临床发展主要集中在提供抗肌萎缩蛋白基因替代治疗。然而，由于肌营养不良蛋白基因的巨大尺寸，这种方法一直具有挑战性。为了增强递送，至少有 30 种称为微肌营养不良蛋白的微型肌营养不良蛋白基因已被开发出来。有效的基因替代疗法必须在全身肌肉中实现微肌营养不良蛋白的表达。同时，基因传递面临先天免疫反应的风险，这限制了这种治疗。

　　人类 SCID（严重联合免疫缺陷）是一种 T 淋巴细胞发育的产前疾病，其初始临床表现是一组异质性遗传缺陷，总发病率约为 40,000 至 75,000 名新生儿中的 1 名，最常见于生命的最初几个月和中位数诊断年龄为 4-7 个月。人类 SCID 是一种 T 淋巴细胞发育的产前疾病，在大多数受影响的新生儿中临床无症状，在出生时就已经存在。除了完整的 DiGeorge 异常和一些 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（常染色体显性遗传，AD）病例外，所有形式的 SCID 都是常染色体隐性遗传（AR-SCID）或 X 连锁隐性遗传（XL-SCID）单基因疾病。2008 年 1 月 1 日，美国威斯康星州成为世界上第一个通过聚合酶链式反应 (PCR) 测量 T 细胞受体切除环 (TRECs) 的方法筛查所有新生儿的 SCID 的州。TRECs 是正常 T 细胞成熟过程中产生的副产物并且在患有 SCID的新生儿中始终不存在或存在的数量非常少。SCID的致病过程可以涉及多种分子机制，由细胞因子介导的信号传导受损、前 T 细胞受体缺陷、NHEJ 分子的缺陷、淋巴细胞凋亡增加、胸腺胚胎发生缺陷、钙通量受损等过程均会引发SCID。SCID 可以通过 造血干细胞移植（HSCT） 成功治疗，这是大多数受影响婴儿的唯一治愈选择，成功率从 70% 到 95% 不等，不幸的是，只有少数 SCID 婴儿有 HLA 匹配的兄弟姐妹，显然是理想的供体。对于没有匹配的相关供体的婴儿，替代供体是 HLA 匹配的无关志愿者或 HLA 匹配的无关储存脐带血单位，另外，在NK - SCID（例如，ADA-SCID、常见的γc 缺陷、JAK3 缺陷）的治疗中，经常有缺陷的供体 B 细胞重建和持续性 B 细胞缺乏，需要长期（在余生）免疫球蛋白替代治疗方可达到良好的治疗效果。另外，及时的诊断对于疗法的成功率也是至关重要的。 基因疗法，即通过载体病毒（例如，缺陷型莫洛尼鼠白血病病毒，M-MLV）将正常基因插入自体CD34 +造血干细胞（也是淋巴细胞的祖细胞）的DNA，在两种形式的SCID中具有实际应用有不同的结果。从 1999 年在巴黎和 2001 年在伦敦开始，两个欧洲小组分别对 11 名和 10 名 1 至 33 个月大的儿童进行了基因治疗，以治疗常见的 γc 缺陷 XL-SCID 。21 名儿童中有 17 名 T 细胞重建令人满意，其中 12 名 B 细胞重建正常，不再需要免疫球蛋白替代治疗。不幸的是，5 名儿童（4 名在巴黎，1 名在伦敦）在接受基因治疗 24-68 个月时患上了急性淋巴细胞白血病（ALL），这主要是因为复杂的诱变开始于在 11p13 插入有缺陷的逆转录病毒的单拷贝，包含正常的 IL2RG基因，也是它的增强子，靠近LMO2的启动子（仅 LIM 结构域 2），已知 T 淋巴细胞的癌基因然后异常转录和表达（插入诱变）。一个孩子死于白血病，其他孩子通过化疗治愈；这种严重并发症的发生导致欧洲常见γc缺陷XL-SCID的基因治疗停止。基因治疗在ADA-SCID儿童中具有非常好的效果，并且确实适用于没有 HLA 匹配相关供体的 ADA-SCID 患者。Aiuti 使用了改进的 CD34 +转导方案自体干细胞通过有缺陷的 MLV 载体，非清髓性调节（白消安 2 mg/kg ev 在第 -3 天和第 -2 天）在骨髓中创造空间，并停止 PEG-ADA 治疗以对淋巴细胞提供选择性增殖优势校正基因。所有 15 名患者都还活着，在前 10 名接受治疗的患者中：9/10免疫恢复良好，ADA 持续表达并“全身解毒”，直到基因治疗后 8 年不再需要 PEG-ADA， 5/10 不再需要免疫球蛋白替代疗法。在其他组治疗的患者中也出现了类似的结果。特别是，没有患者报告由于插入诱变而导致克隆性白血病增殖的并发症.

　　1.3.4 罕见肿瘤

　　GBM 标准治疗的证据基础是存在人群差异的。对于年龄小于 70 岁的新诊断 GBM 患者，目前标准的诊疗方案是最大安全手术切除，其次是放射治疗 (RT) 和伴随的替莫唑胺 (TMZ)，然后是辅助 TMZ。而对于 70 岁以上且表现良好的患者，放疗（50.4 Gy）优于手术治疗。目前对于GBM新疗法的探究多以失败告终，其一般问题包括临床前模型和早期临床试验设计的效用存在问题，这些设计高估了成功的可能性并导致后期失败。其他潜在障碍与 GBM 及其宿主器官大脑的独特特征有关。

　　二、罕见病疗法

　　对于罕见病，常规的诊疗手段往往不能得到很好的治疗效果。近年来，由于生物医学的发展和技术水平的提升，不少新疗法开始应用于罕见病的治疗过程，并起到了较好的治疗效果，现将罕见病治疗手段总结如下：

　　2.1 干细胞疗法

　　基于干细胞的疗法无疑代表了有效治疗多种罕见疾病的最有希望的方法之一。干细胞可以修复、替代或再生细胞、组织或器官，从而恢复由任何原因引起的受损功能，包括先天性缺陷、疾病、创伤和衰老。鉴于其上述潜力，SCT代表了临床医生和研究人员的主要目标和兴趣。然而，由于在治疗人类疾病方面取得的成功有限，SCT 临床应用仍然存在许多不确定性，在实验研究和临床试验中发现的结果受到广泛问题的极大挑战。

　　干细胞一词是指具有自我更新潜力的未分化细胞，以及具备分化成众多特化细胞谱系的多能能力的细胞。因此，它们通过在损伤期间或作为生理更新过程提供新细胞来促进人体各种组织和器官的再生和修复。此外，它们可以根据它们的分化程度进行分类。这同意定义为全能干细胞，更不成熟的干细胞群体，可以起源于整个生物体的所有细胞（包括作为胎盘的胚胎外细胞）。它们代表受精过程后第一次细胞分裂的细胞。从这些细胞中，产生多能干细胞。它们的分化能力更有限，能够产生成年生物体的所有细胞类型，但不能产生胎盘或胚胎细胞谱系。随后的分类等级包括只能产生组织或器官的特定细胞谱系的干细胞。这种细胞是成体多能/单能干细胞，也称为祖细胞。

　　在上述不同类型的干细胞中，一些已经并且目前被认为是SCT的最佳候选者，包括骨髓来源的 单核细胞（BMMNC）、外周血单核细胞（PBMC）、间充质干细胞（MSC）、胚胎干细胞（ESC）、诱导多能细胞（iPSC）和器官特异性干细胞。基于多能性，最好的选择是 ESC 和 iPSC，它们可能显示出无限的体外和体内分化潜力。尽管如此，它们的使用在很大程度上受到伦理、法律和政治问题以及安全性和有效性的科学和临床问题的限制。由于这些问题，科学界更倾向于使用源自成人有机体的组织特异性干细胞。使用脐带衍生细胞已经获得了更可靠的结果。准确地说，来自脐带血的造血干细胞（HSC）主要用于治疗血液疾病，而脐带间充质干细胞（UCMSC）则用于结缔组织损伤的重塑，以及通过直接修复各种器官功能障碍。细胞替代或通过某些旁分泌相互作用。

　　干细胞疗法的基本原理在于，当干细胞与组织微环境相互作用或存在局部和全身刺激时，它们可以引发复杂的再生反应并表现出可塑性表型和活性。在干细胞疗法，技术的关键点首先是细胞的 重编程过程，该过程对于诱导多能干细胞的获取及干细胞的再分化有着非常重要的意义。1962 年，John Gurdon 进行了第一次成功的细胞重编程，证明分化的体细胞可以在分化的肠上皮细胞转移到去核的蛙卵中后重新编程回胚胎状态。上海第二医科大学盛小组领导的研究人员后来通过将人体细胞核转移到兔卵母细胞中对人体细胞进行了重编程。92006 年，Takahashi 和 Yamanaka 的一项突破性发现表明，通过转导有限数量的特定转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c- Myc ) 生成 iPSC ; 后来使用类似的方法成功诱导了人类 iPSC。随着技术的进步，中国研究人员迅速进入了这个快速发展的领域。自 2008 年以来，iPSC 已在中国的各种动物中产生，包括大鼠、猪和猴子。然后使用各种病毒、非病毒和小分子方法来提高成体细胞的重编程效率。例如，维生素 C 可将 iPS 诱导效率提高 10 倍。另外，已经通过试验验证了所得 iPSC 的多能特性，证明这些细胞可以分化成胰腺胰岛素产生细胞或合成血红蛋白的 HSC。已在小鼠中通过四倍体互补产生了有活力、可育、活产的后代。另外，干细胞疗法还可以通过囊泡等分泌物来保持细胞活力和刺激受损器官的内源性修复机制。分泌物组不是干细胞的特有物，但其以细胞外囊泡（即微囊泡和外泌体）形式包装的 microRNA、蛋白质和可溶性介质目前受到了极大关注，特别是对于特定干细胞类型如 MSC。然而，分泌组的好处是一种仍需要充分证明的策略，其可行性也应得到确认，适用于所有干细胞类型。尽管如此，一些 I 期和 II 期临床试验已经将微泡用于包括癌症和糖尿病在内的严重疾病，并取得了初步一致的结果。因此，干细胞衍生的生物制品可以作为药代动力学药物，通过利用来自干细胞群的旁分泌作用，来达到疾病治疗的作用。

　　用于转化研究的最常见的干细胞类型主要有ESC、UCMSC、BMSC 和 DPSC等，其中，ESC的全能性导致人们对用于干细胞治疗研究的 ESC 产生了极大的兴趣。最近显示，在小鼠实验性自身免疫性脑炎（一种多发性硬化症的动物模型）中，ESC 可显着减轻临床症状并防止神经元脱髓鞘。ESC 衍生的基底前脑胆碱能神经元可以分化成成熟的胆碱能神经元，能够在功能上整合到内源性基底前脑胆碱能投射系统中，从而改善阿尔茨海默病小鼠模型的学习和记忆性能。UCMSCs 可以从新生儿脐带或脐带衬里以及沃顿氏胶中分离出来。与其他来源的成体MSCs相比，UCMSCs具有更高的纯度和更高的原始、增殖、分化和免疫细胞调节活性。此外，UCMSC 采集是无痛的，不需要侵入性程序，因此避免了与 ESC 相关的有争议的伦理问题。UCMSCs可以分化成三个胚层以促进组织修复和调节免疫反应，因此是临床研究和应用的合适干细胞来源。在中国开展的主要临床试验涉及 UCMSCs。随着中国UCMSCs研究的推进，有很多关于UCMSCs对脑瘫儿童和成人运动功能恢复的积极作用的报道，类风湿性关节炎患者、再生障碍性贫血患者、伴有心力衰竭的扩张型心肌病患者或患有血液系统恶性肿瘤的儿童的治疗也是UCMSC可能的应用方向。目前研究中的数据证明了 UCMSC 移植的安全性和有效性。基于这些积极的结果，更多的临床试验正在进行中。骨髓间充质干细胞具有自我更新和多向分化的潜力，再加上广泛的可用性、易于分离、培养、扩增和纯化以及避免伦理问题，使这些细胞成为临床治疗各种疾病的理想选择。中国是最早开展骨髓间充质干细胞研究的国家之一，这些细胞在许多干细胞药物应用中都有应用，不仅在中国，而且在世界各地。BMSCs可以在体内和体外分化成各种细胞类型，包括肝细胞、骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、基质细胞和肌肉细胞，使这种细胞类型可用于组织和器官再生应用，包括心肌损伤、糖尿病和肝硬化，以及神经系统损伤和骨科退行性疾病。此外，BMSCs的免疫原性和免疫调节活性较低，因此已被用于预防和治疗GvHD和克罗恩病等免疫疾病，也可用于肾移植。BMSC治疗在血液病、糖尿病、炎症性疾病、肝肾肺疾病以及心血管、骨软骨、神经、自身免疫等疾病的临床前和临床研究领域也取得了显著成果疾病

　　干细胞疗法作为一种新兴的疾病治疗手段，在病理学变化的修复上，不管是其基于自身再分化的修复过程，还是依靠其囊泡等分泌物组的人体内源性修复过程，其应用潜力都是巨大的， 基因编辑技术的介入使其对于遗传性疾病，特别是单基因遗传病的治疗潜力进一步扩大，干细胞疗法适用于各种不同类型的细胞，可能成为对于多种罕见病进行治疗的通用治疗手段，在罕见病的治疗中将发挥越来越重要的作用，但是，其缺点也比较明显：将细胞用作疗法的一个关键限制是目前对此类产品进行表征以确保一致性的能力不完整，而且这些产品的确切作用机制也可能不清楚。这种限制对改进细胞疗法候选药物的化学、制造和控制 (CMC) 造成了巨大压力，由于该行业的早期发展阶段，这通常包括对开放和手动技术的依赖。保持质量的压力，这是实现患者安全所必需的，是以牺牲可扩展性和可持续性为代价的。这些因素将这些疗法的商品成本，特别是针对患者特异性细胞疗法的商品成本提高到长期不可持续的水平. 因此，生物学家和工程师需要在临床和 CMC 方面的进一步发展上进行合作，以解决这些挑战，正如上面讨论的其他生物平台已经实现的那样。

　　2.2 基因疗法

　　基因疗法可用于罕见疾病的两种一般情况。通过引入目的基因补偿特定蛋白质功能丧失的疾病，或者通过抑制致病基因的影响来治疗罕见病。这种基因疗法可以用过AAV注射在体内完成或将目标细胞提取并于体外进行基因操作再注射回病患体内实现。

　　两种基于病毒载体的基因治疗平台已成为对罕见病临床研究最常用的平台：腺相关病毒 (AAV) 载体和逆转录病毒/慢病毒载体。

　　使用重组 AAV 载体，可以将大小高达 5 kb 的治疗性转基因（包括启动子和其他调节元件）插入 AAV 用于基因治疗应用。已鉴定出 13 种不同的 AAV 血清型，反映了衣壳蛋白的不同氨基酸序列。这些差异导致不同器官、组织和细胞类型的趋向性不同. 在临床研究的基础上，某些 AAV 血清型正在成为组织特异性平台。例如，AAV-8 已用于三项将基因递送至肝脏的临床试验，而 AAV-9 已用于四项神经系统疾病试验。基于衣壳蛋白的可用晶体结构，现在可以合理地设计新衣壳，以努力开发靶向特定细胞和组织的载体。AAV 可以感染分裂细胞和非分裂细胞。尽管野生型 AAV 可以整合到人类基因组中，但在用于基因治疗的 AAV 载体中缺失了编码整合所必需的病毒蛋白的序列。因此，重组 AAV 载体通常被认为是非整合的——从监管角度来看，这是一个关于潜在安全问题的非常重要的特征。然而，缺乏整合意味着 AAV 载体在复制时会从受感染的细胞中丢失。出于这个原因，AAV 主要用于非分裂（或非常缓慢分裂）细胞类型的基因治疗。

　　逆转录病毒包含单链 RNA 基因组，并具有通过涉及逆转录的机制整合到人类基因组中的能力。整合的能力允许永久修改基因组的可能性，这将随着时间的推移和细胞复制而持续存在。慢病毒是逆转录病毒家族的一个属。然而，与其他类型的逆转录病毒相比，慢病毒进入细胞核并不依赖于有丝分裂。因此，慢病毒可用于将基因递送到分裂和非分裂细胞中。

　　用于基因治疗的逆转录病毒的初步研究集中在血细胞疾病上，使用离体方法。在一些早期试验中使用了基于鼠白血病病毒的逆转录病毒载体，但这些都受到疗效不佳的困扰。随后使用其他 gamma逆转录病毒的工作证明了在 ADA 缺乏相关的 SCID 中具有显着的临床疗效，因此患者能够停止 ERT。然而，在 X 连锁的 SCID 和 Wiscott-Aldrich 综合征试验以及 X 连锁的慢性肉芽肿病试验中给予 gamma逆转录病毒载体的患者由于与癌基因相邻的病毒载体整合而发展为白血病，导致转录激活。病毒基因组的长末端重复序列。为了避免这些问题，. 具体而言，自灭活慢病毒载体（其中长末端重复序列中的关键转录增强子序列在载体生产过程中被删除）已成为使用 HSC 进行离体基因治疗的平台。

　　基于 AAV 的疗法已证明对治疗多种人类疾病具有临床疗效，包括 SMA 、血友病 A 和血友病 B、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症和视网膜色素上皮特异性 65-kDa 蛋白 (RPE65) 介导的视网膜退化。迄今为止，三种基于 AAV 的基因疗法已被批准用于治疗罕见疾病，这些都是由于基因功能的丧失。Alipogene tiparvovec 是一种 AAV-1 载体，可表达脂蛋白脂肪酶基因，通过肌肉注射给药。它成为第一个在主要市场推出的基因疗法，并于 2013 年获得 EMA 批准用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，但因商业问题于 2017 年撤消。最近，表达RPE65基因的 AAV-2 载体 voretigene neparvovec 于 2017 年获得 FDA 批准，用于治疗RPE65突变相关的遗传性视网膜营养不良——这是美国第一个获批的基因疗法——不久之后还获得了欧盟的批准。2019年，它加入了onasemnogene abeparvovec，这是一种表达编码SMN（SMN1）基因的AAV-9载体，该载体已在美国获得批准用于治疗SMA，并正在欧盟进行监管审查。

　　在使用伽马逆转录病毒载体治疗 ADA 缺乏相关的 SCID 以及使用自灭活慢病毒载体治疗其他血液疾病（包括 X 连锁 SCID、Wiscott-Aldrich 综合征和 β-地中海贫血. Strimvelis 是一种表达 ADA 的逆转录病毒，当 EMA 于 2016 年批准治疗 ADA 缺乏相关的 SCID 时，成为第一个被批准用于治疗罕见疾病的离体基因疗法（参考文献）。慢病毒平台在治疗三种神经系统疾病方面取得了临床成功：X 连锁肾上腺脑白质营养不良、异染性肾上腺脑白质营养不良和脑肾上腺脑白质营养不良。

　　根据迄今为止的临床经验，AAV 载体似乎是治疗罕见单基因疾病的绝佳平台。AAV 载体已在神经系统、视网膜和肝脏的多种疾病中显示出临床疗效的明确证据。这些结果以及动物研究表明，AAV 载体可以支持在非分裂细胞中持续多年的转基因表达。一个关键的限制是制造和生产的复杂性和成本，这远远大于小分子。AAV 的其他限制包括由于免疫反应导致 AAV 转导细胞的潜在损失、其他相关组织和细胞类型缺乏有效的载体血清型以及基因组容量有限。

　　AAV 还可用于提供基因组编辑酶，例如 Cas9 或锌指核酸酶，以治疗罕见疾病。事实上，AAV 载体被用于在罕见遗传疾病中进行基因组编辑的第一个临床试验就是被用于递送锌指核酸酶。然而，虽然基因治疗需要 AAV 载体支持的治疗基因的长期表达，但基因组编辑完成后基因组编辑器的长期表达可能会产生负面影响。因此，诸如脂质纳米颗粒的非病毒递送载体对于递送基因组编辑器越来越受到关注。

　　逆转录病毒载体已被证明在临床上可有效用于血液疾病的离体基因治疗。使用逆转录病毒的一个主要限制是由于载体整合到基因组中而导致的致癌作用。然而，迄今为止，在使用自灭活慢病毒载体的临床研究中没有观察到恶性肿瘤，这表明这个问题已经得到解决，尽管需要仔细观察接受治疗的患者是否有克隆扩增的迹象。另一个临床考虑是在输注基因修饰的 HSC 之前需要进行清髓性调理，这与显着的毒性作用有关。

　　2.3生物药

　　2.3.1酶替代疗法

　　蛋白质替代疗法——长期以来一直是治疗与特定蛋白质相关的罕见疾病的基石。特定蛋白质的功能丧失。一个突出的例子是给予因子 VIII 或因子 IX 以分别治疗患有 A 型血友病或 B 型血友病的患者。在过去的几十年里，这一领域出现了重大创新，从血浆衍生产品发展到重组蛋白，再到具有卓越治疗特性的重组工程蛋白，包括聚乙二醇化等修饰，到 emicizumab 等最新进展。

　　由酶缺失或缺陷引起的疾病可以通过用外源性酶替代来治疗，这些酶可以从人体或动物组织中纯化，也可以通过重组技术产生。全身递送缺乏酶以挽救 LSD 患者细胞功能的尝试可以追溯到 1960 年代，但第一个成功开发的 ERT 是人类 α1-抗胰蛋白酶 (A1AT)，用于治疗与严重相关的肺气肿A1AT 缺陷，1987 年被 FDA 批准。

　　迄今为止，大多数 ERT 开发的重点是各种 LSD，它们是由溶酶体中的酶缺失、不足或故障引起的遗传疾病，导致其底物的病理性积聚。LSD 是进行性的，并且通常最终致命，尽管其特征在于一系列临床表现，疾病进展率可变，并且始于胎儿期。在 1980 年代，美国国立卫生研究院的 Brady 及其同事通过证明从胎盘中纯化的葡萄糖脑苷脂酶可用于治疗戈谢病，为 ERT 治疗 LSD 提供了原理证明. 纯化的人胎盘葡萄糖脑苷脂酶由健赞进一步开发，并于 1991 年首次被 FDA 批准为商业 ERT。出于安全和供应原因，健赞开发了一种重组形式的葡萄糖脑苷脂酶，该酶于 1994 年首次获得 FDA 批准。

　　用于 ERT 的酶是天然形式或与人类酶具有高度同源性的重组蛋白。HIV/AIDS 的出现以及潜在的供应限制使得天然酶的使用变得不那么可取。因此，ERT 中使用的大多数酶都是重组的，它还允许进行修饰以提供更长的半衰期、更有效的活性、抗降解或靶向特定器官、组织或细胞类型。

　　ERT 通常使用哺乳动物细胞系生产，最常见的是中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞，但也使用修饰的人类细胞。原核系统不能用于溶酶体酶的表达，因为它们不能进行溶酶体酶稳定性、合成和/或活性所需的翻译后修饰（例如N-连接糖基化和甘露糖磷酸化）。CHO 细胞主要用途的一个例外是在悬浮的植物（胡萝卜）细胞中产生 taliglucerase alfa，这不需要额外的糖苷修饰处理. 与所有重组蛋白治疗剂一样，从生物反应器肉汤中纯化制造的酶是复杂的，需要高度控制以保持最终产品的生物活性并确保足够的产量。此外，制造参数（例如生物反应器的规模）的变化可能会导致最终产品的特征发生差异，这可能被监管机构认为具有临床意义，例如阿葡糖苷酶 α，一种用于庞贝病的 ERT。来自两种尺寸的生物反应器的产品已被 FDA 以两种不同的商品名批准，而来自两种尺寸的生物反应器的产品从临床角度被欧洲药品管理局 (EMA) 认为足够相同，因此可以以相同的名称获得批准.

　　一些 LSD 的 ERT 的出现使得治疗患者和挽救他们的生命成为可能. 迄今为止，重组 ERT 已被开发并批准用于全球 11 种不同的 LSD（10 种获得 FDA 批准，9 种获得 EMA 批准），包括戈谢病、法布里病、Hurler-Scheie 病（也称为粘多糖贮积症 I 型（MPS I） )、Hunter 病 (MPS II)、Pompe 病、Maroteaux-Lamy 病 (MPS VI)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（Wolman 病）、Batten 病（神经蜡样脂褐质沉着症 2 型）、Morquio A 综合征 (MPS IVA) 和最近的 Sly病（MPS VII）和α-甘露糖苷沉着病。对于某些 LSD，有不止一种商业 ERT 可用。一些 ERT 正在开发用于其他 LSD，包括 Sanfilippo A 综合征 (MPS IIIA) 和 Sanfilippo B 综合征( MPS IIIB ) . 在 LSD 领域之外，一些 ERT 已被批准用于 A1AT 增强治疗和腺苷脱氨酶 (ADA) 缺乏相关的严重联合免疫缺陷病 (SCID) ，使用天然（人和动物）酶，重组 ERT 已获批准用于低磷酸酯酶症（在美国和欧盟）和苯丙酮尿症（在美国）。

　　如果替代酶能够在疾病过程中及早（即，在发生主要的不可逆器官损伤之前）以正确的剂量将替代酶递送到正确的组织和细胞中，则 ERT 可能非常有效。酶传递是受体介导和剂量依赖性的，在戈谢病中，酶表面的甘露糖分子帮助酶进入相关的细胞类型，巨噬细胞。然而，对于其他 LSD，例如粘多糖疾病、法布里病和庞贝病，ERT 被证明更难以开发，因为病理底物积聚发生在缺乏或表达低水平甘露糖受体的其他细胞类型中。此外，当需要将酶输送到血管系统较少服务的器官或组织中时，可能需要更高的量。例如，在庞贝病中，骨骼肌细胞的甘露糖受体水平较低，因此需要非常大量的酶（20-40 mg kg -1）才能达到正确的治疗效果。此外，静脉内 ERT 对神经性亚型的神经系统表现无效，因为酶太大而无法穿过血脑屏障。因此，一些 LSD 正在测试鞘内注射到 CNS 的ERT。

　　ERT 的安全记录非常好。极少数患者会出现明显的输液相关反应。然而，超敏反应可能是一个难题，不仅会引起过敏反应，而且由于重组酶抗体的形成，还可能限制治疗的功效，并且在患有不可逆器官损伤的严重患者中，ERT 可能没有任何治疗效果。总体而言，针对 LSD 的ERT特异性抗药物抗体的相关性仍然是一个复杂的情况，需要时间和持续的临床随访来解决每种特定情况和治疗。

　　ERT 技术发展良好，但仍存在局限性，包括重组酶的制造和纯化成本以及建立新产品制造能力的时间。ERT 剂量（法布里病、MPS 和戈谢病约 1 mg/kg 体重，而庞贝病治疗为 20-40 mg kg -1）仍将是确定所需制造设施规模的重要因素。

　　2.3.2 反义核苷酸疗法

　　寡核苷酸疗法已证明可治疗多种人类疾病的临床疗效，1998 年 FDA 首次批准 ASO，福米韦森用于免疫功能低下患者的巨细胞病毒性视网膜炎，包括患有 AIDS 的孤儿疾病。尽管 fomiversen 已被撤回，但其他 ASO 也纷纷效仿，例如 2013 年批准用于家族性纯合高胆固醇血症的 ASO mipomersen；该 ASO 靶向载脂蛋白 B-100 的 mRNA，载脂蛋白 B-100 是 LDL 的主要载脂蛋白及其代谢前体 VLDL 。

　　寡核苷酸疗法的机制特征导致高特异性，能够解决传统疗法无法达到的目标，并且由于有限的全身暴露而降低了毒性。这极大地扩展了可选择靶标的数量和类型。由于大多数已知的罕见疾病是遗传起源的，寡核苷酸疗法的 RNA 靶向治疗为降低与罕见疾病相关的大量发病率和死亡率提供了方法。 然而，寡核苷酸不易穿过血脑屏障，因此需要侵入性递送方法，例如鞘内或心室内途径，这一事实仍然是其在 CNS 疾病中临床应用的最大障碍之一。尽管如此，最近获得监管部门批准的成功数量可能会导致对其他罕见疾病进行更多的研究和开发。例如，一种以亨廷顿蛋白 (HTT) mRNA 为目标的 ASO，称为 RG6042，最近已进入亨廷顿病的 III 期试验，希望这可能代表这种神经退行性疾病的第一个疾病修饰疗法。

　　2.3.3 抗体药

　　第一个治疗性单克隆抗体 (mAb)，muronomab-CD3，于 1986 年被批准用于治疗器官移植排斥。从那时起，这类产品稳步增长，以至于治疗性 mAb（以及抗体相关产品，如 Fc 融合蛋白、抗体片段和抗体-药物偶联物 (ADC)）已成为治疗各种疾病，特别是癌症和免疫疾病。抗体通过调节信号通路、将细胞或蛋白质募集到特定位点、递送细胞毒素或中和或调节循环因子来发挥作用。

　　抗体工程现已成熟，抗体可以作为全长裸 mAb 或较小的工程抗原结合片段 (Fab) 生产，为特殊应用提供理想的特性（例如，在有限的环境中达到更高的浓度，例如眼后部），其特点是清除速度更快，导致全身生物利用度降低，从而降低毒性。工程技术还允许生产双特异性抗体 (BsAbs) ，这可能比单特异性抗体具有优势，例如能够引导免疫系统的效应物靶向肿瘤细胞或同时阻断两个不同的靶标。然而，BsAb 的开发不如 mAb 的开发那么简单，面临的挑战包括分子的稳定性、制造和更复杂的毒理学评估。尽管已经开发了多种 BsAb 格式，并且 50 多个 BsAb 已进入临床试验，但迄今为止只有两种 BsAb 进入市场。

　　抗体恒定区 (Fc) 也可以融合到另一个非抗体相关的蛋白质结构域并用作独立的治疗剂，或者全长抗体可以融合到小分子上以创建 ADC。Fc 融合蛋白具有 IgG 的优势，包括与新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合以促进体内稳定性，以及特定效应功能的治疗益处。今天，有八种批准的 Fc 融合蛋白。ADC 利用 mAb 的特异性选择性地将高效细胞毒性药物递送至在其表面表达特定抗原的肿瘤细胞，从而减少对健康组织的损伤. 与 BsAbs 一样，在实现 ADC 战略的潜力方面也存在挑战，迄今为止只有少数用于血癌的 ADCs 获批，但该领域很活跃，临床试验中有 50 多个 ADCs 。

　　目前批准用于肿瘤学领域以外罕见疾病的基于 mAb 的疗法数量有限，但该平台高度特异性靶向疾病相关蛋白的潜力正在开始显现。这种治疗方式主要是针对大型适应症开发的，然后重新用于一些罕见疾病适应症，最初是标签外的。我们在这里强调一些说明性的例子。

　　Eculizumab 是一种靶向末端补体蛋白 C5 的单克隆抗体，十多年前首次被批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症，此后又被批准用于补体系统发挥重要作用的另外两种罕见疾病：非典型溶血性尿毒症综合征和重症肌无力。Canakinumab 是一种针对关键炎症细胞因子 IL-1β 的单克隆抗体，最初是为类风湿性关节炎开发的 ，2009 年被重新利用并批准用于冷冻吡喃相关的周期性综合征。此后，它已在其他疾病的临床试验中进行了测试，包括“伞形试验”，为批准与 IL-1β 49相关的三种罕见的其他周期性发热综合征提供了基础. IL-1β 也是 rilonacept 的靶点，rilonacept 是一种融合蛋白，由人 IL-1 受体成分的细胞外部分的配体结合结构域和与人 IgG1 的 Fc 部分连接的 IL-1 受体辅助蛋白组成。2008 年批准用于冷冻吡喃相关的周期性综合征。

　　迄今为止批准的两种 BsAb 中的一种用于治疗罕见疾病：血友病疗法 emicizumab 通过与因子 IX 和因子 X 结合，使这些蛋白质彼此靠近并启动凝血级联反应。靶向血管性血友病因子的开创性纳米抗体 caplacizumab最近已在欧盟和美国获批用于获得性血栓性血小板减少性紫癜。

　　一般来说，基于 mAb 的疗法作为一个平台的一个关键优势是它们的高特异性。这限制了脱靶毒性的风险，小分子经常观察到脱靶毒性。这在罕见病的治疗中尤其重要，因为罕见病通常需要长期用药。与此相关，mAb 的另一个优点是它们在体内的稳定性允许在这种情况下不频繁（例如，每月一次）给药方案。对于由存在于循环和/或细胞表面的特定蛋白质“获得功能”引起的罕见疾病，确定合适的 mAb 疗法的方法已经确立。重要的是，噬菌体展示等一些方法不仅对主要生物制药公司而且对中小型企业和大学越来越容易获得。此外，基于 mAb 的疗法也可能具有其他功能，前面已通过 BsAb emicizumab 的例子证明了这一点，尽管这种方法不太容易实现。

　　然而，mAb 的大尺寸限制了它们的组织和细胞渗透，阻碍了对一些理论上理想的靶点（如细胞内蛋白质）的追求，尽管这是一个新的片段形式（如纳米抗体）有希望的领域。由于需要在良好的生产实践条件下进行大量哺乳动物细胞培养，然后进行广泛的纯化步骤，mAb 的生产成本也可能过高。此外，mAb 需要注射（因此在制剂阶段需要非常高的无菌标准），并且可能会引发注射部位的不良反应——这是它们与其他大分子（例如蛋白质替代疗法中使用的大分子）共有的特征。

　　其次， 更便宜的先锋单克隆抗体生物仿制药进入市场可能会促进再利用工作。例如，使用人工智能将充分表征的 mAb 的作用机制与源自涉及罕见疾病的大型测序工作（例如 Genomics England）的途径信息相匹配，可能会使目前缺乏治疗选择的罕见疾病患者受益。

　　2.4 老药新用

　　老药新用即对已批准或研究中的药物进行评估，以治疗与该产品先前批准或临床研究的疾病不同的疾病。 大多数重新利用的化合物已经证明对人体安全，有些已进入 II 期或 III 期试验。因此，理论上，此类分子可以在替代适应症中进行临床测试，从而为获得批准的药物提供途径，这种药物比全新药物更快、风险更低、成本更低。

　　现有适应症的再利用和扩展通常是成功的。西地那非（sildenafil）和阿达木单抗（adalimumab）是前面讨论过的来自不同平台的药物在对一种常见疾病进行初步批准后获得了罕见疾病适应症的额外批准的两个例子。西地那非是一种小分子磷酸二酯酶 5 抑制剂，最初在 1998 年被批准用于勃起功能障碍，因为在临床开发过程中对其最初的适应症心绞痛进行了再利用。基于其对血管生物学的影响，它随后也被重新用于治疗一种罕见的疾病，肺动脉高压，导致其在 2005 年批准了这一适应症。阿达木单抗是一种靶向关键炎症细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF) 的单克隆抗体，并于 2002 年首次获批用于类风湿性关节炎。此后，它获得了其他几种炎症性疾病的进一步批准，其中一些是罕见的，包括 2008 年的多关节幼年特发性关节炎和 2014 年的非感染性中间、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。

　　其他再利用候选者已进入临床试验，其中一些来自为支持再利用而建立的计划。专注于罕见病的倡议包括国际罕见病研究联盟 (IRDiRC) 和欧盟的 E-Rare。2016 年，欧洲研究领域网络的提案征集强调了再利用需求。IRDiRC 开发了一份初步报告，以确定在罕见疾病中重新利用现有化合物的机会，重新利用是实现其 2027 年开发 1000 种罕见疾病新治疗用途目标的关键机制。

　　支持药物再利用的计划一般包括新治疗用途 (NTU) 计划和美国国立卫生研究院的美国国家推进转化科学中心 (NCATS) 的弥合干预性发展差距 (BrIDGs) 计划，以及英国医学研究委员会和阿斯利康之间的合作伙伴关系，两者都涉及已被制药公司停产的临床阶段化合物的集合，因为它们的原始适应症。虽然迄今为止在这些项目中已进入临床试验的大多数化合物都是针对常见疾病的，但也有很大的潜力重新用于罕见疾病。例如，通过医学研究委员会-阿斯利康计划，11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型抑制剂 AZD4017 正在针对特发性颅内高压的 II 期试验进行评估。最后，欧盟委员会患者安全及时获取药物专家组 (STAMP) 最近发布了一份关于支持非营利组织进行药物再利用的框架的提案草案。

　　药物和靶点再利用为学术机构和患者倡导组织参与对已经建立了其他疾病临床特征的化合物的转化研究创造了潜力。公共和私营部门的举措已经开始，允许筛选已批准和研究的产品，以优化用于罕见病研究的产品选择。除了已经提到的那些，NCATS 临床前创新部门还开发了 NCATS 药物集合，其中包括约 2,500 种被 FDA 批准使用的化合物和 1,000 种被批准用于人体临床研究调查的化合物。另一个化合物集合是 Broad Institute 的 Repurposing Hub Screening Library，其中包含约 6,000 种化合物的综合注释，包括约 2,300 种获批药物和约 1,600 种达到临床开发的药物。该库可用于协作筛选活动。

　　然而，并非所有药物开发中的潜在挑战都可以通过重新利用来消除。首先，尽管与典型的研究药物相比，由于安全数据的可获得性和对其临床效果的更好理解，重新调整用途的候选药物可能有更大的成功机会和更低的开发成本， 但仍需要临床试验来证明新适应症的有效性，以及这些可能需要大量的进一步投资。其次，虽然对于原始适应症可能有关于药物再利用候选药物的安全性数据，但在存在表征新适应症（例如，合并症） 或治疗方案的一组不同条件的情况下，药物的安全性可能会发生显着变化（例如，长期与短期）。因此，应仔细评估新适应症中重新利用的药物/靶点的临床安全性。

　　三、 罕见病治疗领域市场分析

　　3.1 罕见病市场空间测算

　　罕见病本身较低的发病率会给人以罕见病市场空间不足的假象，但是实际上，由于较大的人口基数和较多的罕见病种类，全球受到罕见病影响的人数并不在少数，且罕见病的治疗费用相对昂贵，治疗周期长，实际的罕见病市场空间并不算小，据弗若斯特沙利文资料显示，全球罕见病市场规模预期将由2020年的1,351亿美元增至2030年的3,833亿美元，期内复合年增长率为11.0%。在2021年，中国罕见病市场规模达到17亿美元。

　　

　　图2 罕见病治疗领域市场规模（十亿美元）

　　数据来源：中商情报网

　　

　　表2 罕见病治疗领域国际市场

　　来源：公开数据

　　参照《中国罕见病定义研究报告2021》，中国罕见病患者约2000万人。但是，该预估仅局限于罕见病名录中规定的121种罕见病种类。。NORD官网信息显示，全球罕见病患者已超过3 亿，其中50% 患者是儿童。全球目前总人口约为75.8 亿，这意味着我们身边每20 个人中，就有1 人正在饱受某种罕见病病痛的折磨。而如忽略种族影响，这种比例意味着在扩大罕见病范围的前提下，中国的罕见病受累人数甚至可能超过六千万人。另外，可以看到的是，中国罕见病市场空间虽然仍远小于美国，但因政策利好等因素，其增长率远高于美国，另外，由于罕见病名录的扩充工作正在进行中，这种定义上的扩展将会极大的扩大中国罕见病市场空间。这些事实让我们有理由相信，中国罕见病市场将在未来的一段较长的时间内保持较快的增速，弗若斯特沙利文预计，2020年至2030年，中国罕见病药物市场总额将以34.5%的复合年增长率增长至259亿美元。中国罕见病药物市场占全球市场的比重预计将从2020年的1.0%增至2030年的6.8%.

　　3.2 市场增长动力

　　上文已述及，我国罕见病市场在未来一定时间中将保持增长趋势，现将其内在动因分析如下：

　　首先，在巨大的人口基数下，罕见病虽然比例不高，但其受 累群体绝对数值其实较大，且常规的诊疗手段并不能满足其需求，病患迫切需要针对于罕见病的新治疗手段的出现，一旦诊疗方案出现，其市场竞争力均较强，制药公司也有较大的议价权，这种内在的需求是罕见病治疗领域市场增长的客观动力。

　　其次，着眼于中国市场，显然，在中国，对于 罕见病市场的开发不足，一方面，国内对于罕见病的认定范围仍较小，还有很多罕见病尚待挖掘，另一方面，在已知的罕见病上，国内药物的创新科研能力尚显不足，国外药物的市场准入仍较为滞后，随着中国罕见病治疗市场的健全，中国罕见病市场规模也会随之有较大程度的提升。

　　在政策上，我国对于罕见病药物也有明显的 政策倾斜，如：

　　2015年1月：《关于发布国际多中心药物临床试验指南（试行）的通告》：该文件由国家药监局于2015年1月发布并于2015年3月生效，就开展国际多中心临床试验及为涉及中国或国内的国际多中心临床试验提供数据参考提供指引。

　　2016年5月：《药品上市许可持有人制度试点方案》：该文件由国务院办公厅于2016年5月发布，提供了中国10个省药品MAH制度的详细试点方案。根据MAH制度，试点区内的国内药品研发机构及人员有资格成为药品上市许可持有人，而毋需成为药品生产企业。

　　2017年10月：《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》：由国务院发布，并于2017年10月8日起生效，该文件包含如下支持政策：在中国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。

　　2018年5月22日，中国政府正式发布首批CRDL，其中收录了121种罕见病。CRDL的发布解决了中国罕见病“没有官方定义、没有具体政策支持、没有医疗保险承保”等问题。该目录的出现有助于提高社会对罕见疾病的意识，提高医务人员罕见疾病的诊疗能力，为孤儿药研发提供激励并加快行业发展，并提高孤儿药的可负担性。

　　2018年7月：《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》：该文件由国家药品监督管理局于2018年7月发布，提供了接受境外临床试验数据的基本原则。

　　2018年11月：《临床急需境外新药名单》：该文件由药品审评中心于2018年11月发布，并分别于2019年和2020年更新。根据国家药监局和国家卫健委就新药纳入临床急需境外新药名单事宜发布的《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》，据此，申请人可直接递交其新药申请以及相关材料。CDE将设立特别渠道加快审评程序。就尚未确定及尚未官方宣布的药物品种，申请人可随时与CDE沟通并尽快递交新药申请。

　　2019年2月，卫健委发布《罕见病诊疗指南》，详细阐述了定义、病因和流行病学、临床表现以及诊断、治疗等，并且以清晰的流程图形式展现诊断流程和治疗原则。

　　2019年11月：《关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》：该文件由全国人民代表大会常务委员会于2018年10月26日发布。该文件将MAH制度延期至2019年11月4日。

　　2020年7月：《药品注册管理办法》：该办法由国家药品监督管理局发布，自2020年7月起生效。该办法旨在取代2007年发布的《药品注册管理办法》、《中华人民共和国药品管理法》以及《中华人民共和国药品管理法实施办法》。

　　2020年7月：《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》：该文件由国家药品监督管理局于2020年7月发布，进一步明确了创新药的快速审批路径。

　　2020年12月：《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》：该文件由国家药品监督管理局于2020年12月发布，旨在引导创新药物的开发者与药品审评中心根据事项的重要性进行沟通。与药品审评中心的沟通可分类为一类/二类/三类会议。I类会议为解决药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题和突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题而召开的会议；II类会议为药物在研发关键阶段而召开的会议，主要包括IND前会议、II期临床试验结束及III期临床试验启动前会议、递交新药上市申请前会议及风险评估和控制会议；III类会议指I类或II类会议之外的会议。

　　2021年，国家卫健委宣布启动第二版CRDL的编撰工作，有望纳入更多罕见病。

　　2021年10月11日，《罕见疾病药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》发布，旨在提高罕见疾病临床研发效率；11月18日，《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）》发布，鼓励制药企业研发罕见病治疗药物，提高临床研发效率和质量。

　　可见，党和国家对于罕见病较为重视，政策倾向较大，不但在罕见病药物的研发、临床试验乃至审批上市流程上有所倾斜，而且在罕见病药物纳入医保上也呈支持态度，这一方面会缩短罕见病治疗药物研发周期，降低罕见病药物研发成本，另一方面也会降低患者使用罕见病药物所承担的经济压力，增加目标人群购买力，增加罕见病药物购买需求，故对于罕见病治疗产业有极大促进作用。

　　另外，罕见病的固有属性，使得其诊疗周期较长，对于患者身体健康的影响较大，故患者的诊疗意愿较强，对于价格的耐受度将远超普通药物。这种价格预期的弹性使得制药企业在研发成本上具有更大的空间，一定程度上可以促进罕见病的研发过程。另外，罕见病临床需要的患者较少，患者脱落率低，临床试验进展较为容易，且罕见病患者多集中于有限的专科医院接受治疗，有利于患者招募与临床资源对接，这也一定程度上降低了罕见病治疗药物研发中的成本。

　　最后，值得注意的是，新技术的发展可能为罕见病提供普适性的研发路径，对于补体通路的抑制可以对于多种免疫相关罕见病进行较为有效的治疗；基因编辑技术的发展和干细胞疗法的发展，可以对于多种单基因，单细胞类型缺陷疾病进行有效的治疗。包含上述技术在内的很多新技术都有着形成普适性工具箱的潜力，而人工智能技术的发展进一步赋能新一代生物疗法，使得其对于不同疾病的设计可能出现普适的方法学。基于新兴技术平台的新治疗方法可能实现对于大量罕见疾病的通用诊疗方法构建和试验，从而大大降低单个罕见疾病诊疗方案的研发成本，提高研发成功率。技术上的变革可能导致行业逻辑的变化，从而推动罕见病治疗领域的井喷式增长。

　　3.3 市场潜在风险

　　在罕见病治疗领域，虽然有很多机遇，但是其可能的风险也不容忽视。

　　首先， 罕见病治疗领域技术壁垒较高，现阶段发展较快的疗法均需要较为前沿的生物技术，研发成本也相对较高。但是其盈利较之癌症等受众较多的疾病的前沿疗法仍较低，故对于大公司，其在研发上的竞争力不如一些更常见疾病的新疗法，而对于小公司，其巨大的研发成本又往往是小公司所不能接受的，故如无其它因素刺激，罕见病治疗的新药研发将举步维艰。

　　其次， 新方法的安全性、伦理学和副作用表征是很大的问题：可以预见的是，在罕见病领域应用颇多的干细胞疗法和基因编辑等一系列新疗法，在临床试验中，对其副作用的评估存在严重的争议性，在胚胎干细胞的应用中会涉及很多伦理学上的争论，且对于长程的副作用，现在的药物评价方法往往难以评估。另外，对于疗法生物学机制的不明确，也会导致疗法的安全性和可控性下降。

　　另外，国内虽然出台了一系列罕见病领域的利好政策，但是仍然缺乏类似《孤儿药法案》的法律法规，保证企业在研发成功后的后续盈利，形成对孤儿药开发的激励扶持（美国孤儿药市场独占期7年，非孤儿药5年）。

　　四、罕见病治疗相关公司

　　4.1 国内公司

　　4.1.1 北海康城（CANbridge）

　　CANbridge 成立于 2012 年，是一家全球性生物制药公司，凭借其在中国的基础，在全球范围内开发和提供改变生命的罕见病和罕见肿瘤疗法。CANbridge 为满足未满足需求的全球最佳治疗产品与快速增长的中国市场之间架起了一座桥梁。

　　作为立足本土的新药创制公司，北海康成拥有一个专注罕见病药物开发的平台，在自主创新的同时,重点引入一系列国外已上市或处于后期临床阶段的罕见病药物，形成产品线集合，快速为罕见病患者带来有效药物。

　　目前，北海康城在售产品三种，分别为：Hunterase，一种重组人酶替代疗法（ERT），用于治疗粘多糖贮积症 II 型 (MPS II) 或 Hunter 综合征，公司已获得韩国GC Pharma在大中华区开发和商业化的独家许可，Hunterase 在美国和韩国被指定为孤儿药，在 12 个国家上市。Hunterase于2020年9月获准在中国上市；Nerlynx，一种有效的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断泛 HER 家族蛋白（HER1、HER2 和 HER4）和下游信号转导来抑制肿瘤生长和转移，公司已获得其在香港、台湾和澳门的分销许可，NERLYNX?于2017年获得美国FDA批准，2018年获得欧盟批准；2020年获准在中国上市；Caphosol? Mouth Rinse 适用于口腔和喉咙的暂时或持续干燥，公司已获得EUSA Pharma 独家大中华区商业权利，2018年在中国获批为癌症辅助治疗。

　　公司主要管线如下：

　　

　　

　　可见，该公司现有管线中，已上市或接近上市的药物或疗法皆为国外引入药物，而其自研药物距离临床应用尚有距离

　　北海康成已于2021年12月10日于香港上市，首发上市股票代码1228.HK，全球发售56,251,000股，共计募得资金总额为6.04亿港元。

　　4.1.2 博雅辑因

　　博雅辑因是一家专注于基因编辑技术转化的、处于临床阶段的全球性生物医药企业，致力于研发针对难以根治的遗传病和癌症的创新疗法。

　　博雅辑因打造了以基因编辑技术为基础的四大平台，包括体外疗法：造血干细胞平台、通用型CAR-T平台和体内疗法：RNA碱基编辑平台、高通筛选平台，分别应用于地中海贫血等其它贫血症、血液/淋巴瘤、神经系统、肌肉疾病、肝脏疾病、实体瘤伴随诊断等领域，目前，其针对地中海贫血的管线已进入一期临床过程。

　　

　　2018年8月8日，博雅辑因集团（EdiGeneInc.）宣布完成亿元Pre-B轮融资。本次融资由礼来亚洲基金领投、华盖资本跟投，公司A轮领投方IDG资本、中经合及龚虹嘉等投资人继续跟随投资。2019年2月11日，博雅辑因（EdiGene）宣布完成Pre-B+轮约7000万人民币融资

　　2019年9月17日，博雅辑因（EdiGene Inc.）宣布顺利完成8150万人民币的Pre-B2轮融资，由博雅辑因A轮领投方IDG资本及Pre-B轮领投方礼来亚洲基金共同投资。

　　2020年10月13日，博雅辑因，一家以基因组编辑技术为基础，针对多种疾病加速药物研究并开发创新疗法的生物医药企业，宣布顺利完成4.5亿元人民币的B轮融资。本轮融资由三正健康投资领投，红杉资本中国基金、雅惠投资、昆仑资本跟投，公司现有投资者IDG资本、礼来亚洲基金、华盖资本、松禾资本跟投，持续支持公司发展。

　　2021年4月21日，博雅辑因宣布顺利完成4亿元人民币的B+轮融资。本轮融资由正心谷资本领投，博远资本、夏尔巴投资等跟投，公司现有投资者IDG资本、礼来亚洲基金、三正健康投资、华盖资本、红杉资本中国基金、雅惠投资、昆仑资本等跟投，全力支持公司发展。

　　4.1.3 琅铧医药

　　琅铧医药是 RareStone Group 旗下的一家制药公司，旨在为中国罕见病患者提供有效且负担得起的治疗解决方案。Citrine Medicine 正在通过快速许可和共同开发构建一个全面的罕见病产品平台，以支持和加速可扩展的商业化。Citrine Medicine 目前专注于 4 个治疗领域：神经科学、内分泌和代谢疾病、肝肾疾病和罕见的儿科肿瘤学。

　　目前，公司有在售管线两个，分别为：WAKIX?（pitolisant），是 Citrine 从法国生物技术公司 Bioprojet 获得许可在中国使用的嗜睡症治疗药物。Pitolisant 是一种选择性组胺 H3 受体拮抗剂/反向激动剂；Alkindi? 是第一种专门设计用于患有儿科肾上腺功能不全 (AI) 的儿童的氢化可的松制剂。ALKINDIi? 是一种获得专利的口服速释儿科制剂

　　Citrine Medicine 2019年成立，是一家由八路、F-Prime Capital 和 Vivo Capital 共同创立的专注于罕见病的治疗公司，获得了 8000 万美元的 A 轮融资。本轮融资由专注于医疗保健的风险投资公司 Quan Capital 牵头。3H健康投资、WU资本与三位创始投资人也参与了本轮融资。

　　4.1.4 映像生物

　　映像生物是一家以患者为导向的基因治疗公司，专注于罕见病和其他具有挑战性的疾病，尤其是眼部疾病。由一位罕见病患者及其家人创立，公司创建并应用了 BY PATIENTS, FOR PATIENTS方法，让患者在推动研发方面发挥积极作用，帮助自己和他人。

　　公司用于治疗 Bietti 晶体营养不良 (BCD) 的专有基因疗法候选药物 RBIO-101在临床前研究中显示出较好的结果，并被美国食品和药物管理局 (FDA) 授予孤儿药指定 (ODD)。目前，我们正在做 IND 相关的准备工作，将 BCD 基因治疗推进人体临床试验。RBIO-101 使用重组 AAV 载体将人类 CYP4V2 基因的功能性拷贝递送至视网膜细胞，而无需修改患者现有的 DNA。重组 AAV 是一种非复制型腺相关病毒 (AAV) 载体。RBIO-101在BCD疾病模型中恢复了正常的CYP4V2蛋白表达并挽救了 RPE 细胞死亡。

　　4.2 国际公司

　　4.2.1 Alexion

　　Alexion是一家专注于罕见疾病治疗的生物公司，该公司基于补体生物学的基本认识和调控手段，对于血液病、肾病、神经系统疾病、代谢和心脏病治疗领域的罕见病进行治疗, 致力于为患有罕见和破坏性疾病的人提供改变生活的药物。

　　Alexion于1992年成立于康涅狄格州纽黑文,并于1996年上市，股票代码为ALXN，公司利用其对于补体生物学的理解，使用多种补体通路抑制剂类药物，对于GBS、PNH 、aHUS等多种免疫系统罕见疾病进行治疗，2021年，Alexion 被阿斯利康收购。创建了专注于罕见病的阿斯利康集团，并命名为 Alexion，阿斯利康罕见病。公司现有管线及其研发阶段如下表所示

　　

　　4.2.2 AI Therapeutics

　　该公司目前有如下四条管线，正将两种药物推进临床试验：用于 ALS 的 AIT-101和用于闭塞性细支气管炎 (BOS)、肺动脉高压 (PAH) 和肺结节病的 LAM-001。

　　

　　AIT-101 是 PIKfyve 激酶（一种内体脂质蛋白激酶）的有效抑制剂。它是已知的最具选择性和最有效的激酶抑制剂之一, 发生的主要调节因子。活化的 TFEB 从细胞质重新定位到细胞核并导致负责从细胞中清除错误折叠蛋白质的溶酶体和自噬体活性增加。几种神经退行性疾病，包括 ALS、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和额颞叶痴呆，其特征是蛋白质聚集体的积累，并且已显示神经组织中的核 TFEB 耗尽. 在相关动物模型中诱导 TFEB 活性已被证明可以逆转这些有毒聚集体的病理和功能后果。

　　LAM-001旨在将治疗剂量的雷帕霉素直接输送到肺部，而不会出现口服给药时出现的全身暴露和伴随的毒性，从而导致潜在的更安全和更可接受的治疗。雷帕霉素是蛋白激酶 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）的抑制剂。mTOR 存在于细胞内的两个复合物中：mTORC1 和 mTORC2。雷帕霉素与 FKBP12（FK 结合蛋白 12）形成复合物，当它是 mTORC1 复合物的一部分时，可以抑制 mTOR。mTORC1 响应生长因子、营养和氧化应激的激活通过核糖体蛋白 S6 的磷酸化调节蛋白质合成，这有助于其在免疫和非免疫细胞1,2中的增殖作用。因此，通过抑制 mTOR，雷帕霉素具有免疫抑制和抗增殖作用，这有助于其在几种肺部适应症中的潜力。

　　公司目前已完成三轮融资，总融资金额超过9800万美元

　　

　　4.2.3 Apic Bio

　　Apic Bio是一支由科学家和经验丰富的专业人士组成的团队，致力于提高基因疗法的潜力，为患有破坏性神经、肺和肝病的人发现治疗方法。具体来说，公司正在推进几种新的基因疗法来治疗 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (Alpha-1)、遗传性肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和其他中枢神经系统疾病。

　　公司独有的的 THRIVE ?平台拥有一系列有前途的精确靶向疗法，以解决与遗传或体细胞突变相关的多种疾病。单个等位基因的突变会导致显性毒性而没有明显的功能丧失。但是通过非特异性沉默两个等位基因来降低它们的毒性的方法可以揭示或导致功能丧失。THRIVE? 平台提供了一种优越的治疗方法。THRIVE? 平台既可以沉默致病基因产物，又可以在单个“双功能”载体中替换正常基因产物。

　　基于上述平台，该公司有治疗ALS的药物APB-102、APB-104、APB-105，治疗Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的药物APB-101、APB-103，但均处于临床前阶段，尚未有进入临床试验的药物。

　　该公司现已进行三轮融资，融资总金额超过5330万美元，融资情况总结如下表：

　　

　　4.2.4 CRISPR Therapeutics

　　CRISPR Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于使用CRISPR/Cas9 基因编辑平台转化为治疗血红蛋白病、癌症、糖尿病和其他疾病的疗法

　　借助 CRISPR/Cas9，我们的目标是针对基因定义疾病的来源并设计下一代细胞疗法，对于遗传定义的疾病，使用引导 RNA 引导 Cas9 在致病基因的特定位点或不同位点（例如调节基因的区域）切割 DNA，以通过基因改善遗传缺陷中断或更正。这些基因在被破坏时可能会提高治疗的安全性或有效性，或者精确地插入新基因以赋予细胞新的能力。在任何一种情况下，都可以在体外（体外）或体内（体内）编辑细胞。

　　该公司现有管线 CTX001 旨在通过使用 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的造血干细胞来增加胎儿血红蛋白的表达作为一种疗法，CTX001 包括分离患者自身的造血干细胞，用 CRISPR/Cas9 对其进行编辑以增加 HbF 表达，然后将编辑后的细胞返回给患者。这些经过编辑的造血干细胞会产生 HbF 水平升高的红细胞，这可能会减轻或消除患者的症状。

　　在癌症治疗方面，公司现有管线CTX110 和 CTX120 为经过验证的肿瘤靶点带来了潜在的同类最佳同种异体方法。CTX110 靶向 CD19，一种在各种 B 细胞恶性肿瘤中表达的抗原，而 CTX120 靶向 BCMA，一种在多发性骨髓瘤中表达的抗原。第三个候选产品 CTX130从血液肿瘤转向实体肿瘤。CTX130 靶向 CD70，这是一种在血液癌症（包括某些淋巴瘤）和实体瘤（包括肾细胞癌）上表达的抗原。在这些项目之后，公司计划使用新的靶向和高级编辑来开发基因编辑的细胞疗法来治疗许多其他癌症。

　　在再生医学上，公司的基因编辑技术通过离体编辑用于产生胰腺谱系细胞的干细胞系中的免疫调节基因，提供了保护移植细胞免受患者免疫系统影响的潜力。CRISPR/Cas9 的速度、特异性和多路复用效率使我们的技术非常适合这项任务。通过同种异体 CAR-T 计划在免疫规避基因编辑方面建立了重要的专业知识。ViaCyte 的干细胞能力与公司的基因编辑能力相结合，有可能实现一种 β 细胞替代产品，该产品可为患者带来持久的益处，而不会引发免疫反应。

　　公司现有管线总结如下：

　　

　　公司已完成5轮融资，融资金额可达1.27亿美元，融资情况如下：

　　4.2.5 Syndax Pharmaceuticals

　　Syndax Pharmaceuticals 是一家临床阶段的生物制药公司，开发创新的癌症治疗管道。该公司的产品线包括SNDX-5613，一种高度选择性的 Menin-MLL 结合相互作用抑制剂，正在开发用于治疗 MLLr 和 NPM1 急性白血病患者。Syndax 还在开发axatilimab，一种阻断集落刺激因子 1 (CSF-1) 受体的单克隆抗体，用于治疗慢性移植物抗宿主病, 以及entinostat, I 类 HDAC 抑制剂。Syndax 总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆。

　　

　　该公司共进行9轮融资，于2020年9月在纳斯达克上市，募集总金额超过2.7亿美元。

　　4.2.6 Sana Biotechnology

　　Sana Biotechnology, Inc. 专注于为患者创造和提供工程细胞作为药物。其主要业务是修复和控制基因，替换缺失或受损的细胞，并使其疗法广泛应用于患者。Sana 在西雅图、剑桥和南旧金山都有业务。

　　公司正在开发可以修复和控制细胞中的基因或替换体内任何细胞的平台。该公司通过搭载fusosome技术(特异性递送平台技术，利用病毒融合素来靶向特定细胞并递送不同的有效载荷)， 通过这一技术，无需在体外进行基因工程改造，即可实现治疗作用，这一创举可能实现通过单次静脉给药达成CAR-T疗法的目的，从而解决当前CAR-T疗法复杂的制造流程和昂贵的成本问题。

　　

　　

　　该公司2020年6月23日A轮融资7亿美元，已于2021 年 2 月 4 日上市，股票代码SANA。

　　五、小结

　　在本报告中，我们调研了罕见病治疗领域的最新进展，可以看出，罕见病治疗在国内仍属于新兴领域，罕见病的治疗是医药领域一个广受关注而尚未解决的问题，新技术的发展给这一领域带来了新的曙光，国外大资本在罕见病治疗领域多有布局，普适的治疗思路和工具箱的发展仍是此领域有所突破的决定性因素，也是衡量此领域企业未来发展的重要因素，因其罕见性导致其临床试验较易，且市场空间较常见病为小，一定程度上减少了竞争，故其是初创高新技术企业最先涉足的较优领域。其从科研到产品产出的路径较为平滑，而在研发过程中对于技术平台和组织架构的雕琢又是初创企业走向成熟的良好路径，故罕见病治疗领域可以作为‘孵化器’产生一批新的高技术企业，故可基于技术上的稳健性和可延拓性选择罕见病治疗企业进行投资，该领域公司潜力巨大，值得深度挖掘。

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