论著｜甲状腺微小乳头状癌颈侧区淋巴结转移风险预测模型研究

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　　通信作者：殷德涛教授

　　

　　王  冠医师

　　【引用本文】王    冠，王勇飞，李红强，等. 甲状腺微小乳头状癌颈侧区淋巴结转移风险预测模型研究[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(1):114-119.

　　甲状腺微小乳头状癌颈侧区淋巴结转移风险预测模型研究王    冠，王勇飞，李红强，唐艺峰，殷德涛中国实用外科杂志,2023,43(1):114-119

　　 摘要 

　　目的    探讨甲状腺微小乳头状癌（PTMC）颈侧区淋巴结转移（LLNM）的危险因素并构建临床预测模型。方法    回顾性分析2020年6月至2021年6月郑州大学第一附属医院甲状腺外科首次收治的748例PTMC病人 的病例资料，根据是否存在LLNM将其分为转移组（n=126例）和非转移组（n=622例）。使用R软件在同一坐标系中，绘制中央区淋巴结阳性个数（PCLNN）及中央区阳性淋巴结对数（LODDS）的受试者工作特征（ROC）曲线，选择能更好反映中央区淋巴结转移程度的自变量纳入模型。采用单因素及多因素Logistic回归分析PTMC病人发生LLNM的高危因素。构建预测LLNM的列线图模型，并评价模型的预测效能。结果    LODDS预测LLNM的ROC曲线下面积（AUC）为0.878，高于PCLNN的AUC值（0.802）。多因素Logistic回归分析显示，年龄、最大癌灶直径、双侧、突破包膜、浸润性生长以及LODDS是PTMC发生LLNM的独立预测因素。列线图模型的ROC曲线AUC值为0.898（95%CI：0.869~0.927），Calibration曲线证明其一致性较好。结论    年龄、最大癌灶直径、双侧、突破包膜、浸润性生长以及LODDS是 PTMC病人发生LLNM的独立危险因素;建立的列线图可有效预测LLNM的风险，具有一定的临床使用价值。

　　基金项目：河南省自然科学基金面上项目（222300420568）；河南省医学科技攻关重大计划项目（SBGJ202101014）；河南省中医药研究重大专项（No.20-21ZYZD14）；河南省中青年医学科技创新领军人才（YXKC2020015）

　　作者单位：郑州大学第一附属医院甲状腺外科  河南省甲状腺癌多学科诊疗工程研究中心  河南省甲状腺癌医学重点实验室，河南郑州 450052

　　通信作者：殷德涛，E-mail：detaoyin@zzu.edu.cn

　　    由于高分辨率超声检查及对较小结节进行细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）活检等技术的成熟，我国甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）检出率呈逐年上升趋势［1］。经过手术治疗后的PTMC预后良好，15年疾病特异性存活率99.3%，局部复发率5%［2］。颈侧区淋巴结转移（lateral lymph node metastasis，LLNM）是影响病人复发和生存的明确预后因素 ［3］， 而术前超声和FNA等检查对LLNM的诊断敏感度有限［4］。既往对LLNM的临床病理特征及危险因素已进行了充分研究，但对LLNM的定量化预测模型仍较少。本文回顾性分析了748例PTMC病人的临床病理资料，探讨了LLNM的高危因素，以期构建用于个体化预测PTMC病人发生LLNM的列线图模型。

　　1    资料与方法

　　1.1    一般资料    收集2020年6月至2021年6月郑州大学第一附属医院甲状腺外一科病区首次收治的PTMC病人的临床病理资料，包括性别、年龄、最大癌灶直径、单侧多灶性、单双侧腺叶受累、突破包膜（指术中发现或术后病理检查证实肿瘤突破甲状腺包膜及与周围组织明显黏连）、浸润性生长（浸润颈前肌肉及结缔组织、喉返神经、食管、气管、椎前筋膜）、BRAF基因突变、合并桥本甲状腺炎、中央区淋巴结检出数目以及阳性个数、颈侧区淋巴结转移状态。

　　        纳入标准：（1）经术后常规石蜡切片确诊为PTMC，（2）手术范围至少为一侧腺叶及峡部切除+患侧中央区淋巴结清扫术 ，（3）既往无甲状腺手术史的初治病人。

　　        排除标准：（1）术后病理学检查证实为其他亚型的甲状腺癌，（2）合并有其他头颈部恶性肿瘤及既往头颈部放疗史，（3）临床病理资料不完善。

　　        本研究获得医院伦理委员会批准（编号：2021-KY-0775），所有病人及家属术前均已签署知情同意书。

　　1.2    手术方式    手术均有富有甲状腺专科手术经验的高年资医师完成，手术策略符合相关指南规范，切除及清扫彻底。全部病人均接受全麻下手术，行颈部低领横切口或经胸乳、经腋窝腔镜下手术，纳入病例均至少行病灶同侧中央区（Ⅵ区）淋巴结清扫。甲状腺原发灶切除术式包括甲状腺全切除（261例），甲状腺患侧腺叶加峡部切除（ 487例）。经术前颈部超声、CT及细针穿刺病理学检查提示LLNM者，行择区性淋巴结清扫（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ区）。其中行单侧颈侧区淋巴结清扫（lateral lymph node dissection，LLND）104例（LLNM阳性99例），双侧LLND 27例（LLNM阳性27例）。

　　1.3    统计学分析    使用R studio在同一坐标系中，绘制中央区淋巴结阳性个数(number of positive central lymph node，PCLNN)及中央区阳性淋巴结对数（log odds of positive lymph node ，LODDS）的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，加以比较得出预测LLNM的最优自变量。其中，LODDS是指中央区阳性淋巴结个数与中央区阴性淋巴结个数的商的对数［5］［6］，可通过公式LODDS=log［（PCLNN+0.05）/（中央区淋巴结检出数目-PCLNN+0.05）］计算出，公式的分子和分母均增加0.05，以避免当分母为０时出现无限值。

　　        采用软件spss22.0和R软件对数据进行统计学分析。分类变量使用频数和百分比进行统计描述，数据比较采用卡方检验。连续性变量进行正态性检验，不符合正态分布的变量以中位数及四分位数［M（P25,P75）］表示，数据比较采用Mann-Whitney U非参数检验。单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素 Logistic回归分析，并绘制多因素 Logistic回归结果森林图。最后使用 R软件rms包绘制预测LLNM的列线图，绘制ROC曲线并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）检验模型的区分度，绘制 Calibration曲线验证模型一致性。以 P <0.05为差异有统计学意义（双尾）。

　　2    结果

　　2.1    一般资料    依据纳入标准和排除标准，经石蜡切片病理学检查证实和镜下测量肿瘤大小，最终选择明确诊断 PTMC的748例病人作为研究对象。其中，男184例(24.6%)、女564例（75.4%），男女比例为 1∶3.3；总体年龄45.0（35.0，52.0）岁；最大癌灶直径6.0（4.0，8.0）mm；单侧腺叶多灶157例（20.99%）；双侧癌灶230例（30.75%）；突破包膜203例（27.14%）；浸润性生长90例（12.03%）；BRAFV600E 基因突变656例（87.70%）；合并桥本甲状腺炎189例（25.27%）；PCLNN<2枚310例（41.44%）；总体LODDS -0.536（-1.613，-0.078）；侧区淋巴结转移阳性病人126例（16.84%）。

　　2.2    PCLNN与LODDS的比较    本研究通过比较同一ROC坐标系中的PCLNN和LODDS的AUC值得出，LODDS为预测LLNM的最优自变量。结果表明LODDS预测LLNM的AUC值为0.878（约登指数0.669，敏感度81.2%，特异度85.7%），高于PCLNN的AUC值0.802（约登指数0.441，敏感度48.9%，特异度95.2%），其中PCLNN的截点值为1.5（枚），见图1。

　　

　　2.3    PTMC发生LLNM风险的单因素分析    单因素分析结果表明，PTMC发生LLNM与性别、年龄、最大癌灶直径、单侧多灶、单双侧、突破包膜、浸润性生长、PCLLN<2枚以及LODDS相关（P均<0.05，见表1）。

　　

　　2.4   PTMC发生LLNM风险的多因素分析   为进一步确定LLNM的独立预测因素，将上述有统计学意义的危险因素行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、最大癌灶直径、双侧、突破包膜、浸润性生长以及LODDS是PTMC发生LLNM的独立预测因素（P均<0.05，图2）。

　　

　　2.5    预测模型的构建与评估    基于已识别的LLNM的独立危险因素，利用R软件构建列线图模型使其可视化，见图3。使用Bootstrap（B=1000）法进行内部验证，得出预测模型ROC的曲线下面积为0.898（95%CI：0.869~0.927），说明该模型具有较高的区分度，见图4。Calibration曲线显示LLNM的实际概率与预测概率具有高度的一致性，见图5。

　　

　　

　　

　　3    讨论根据美国甲状腺协会指南的推荐［7］，笔者中心不实施预防性LLND，仅经影像学或FNA（细胞学或淋巴结洗脱液Tg检测）证实的LLNM病人才行LLND。在本研究中，约16.8%的PTMC病人在诊断时出现了LLNM。有研究结果表明，PTMC合并LLNM的发生率在3%~10%［8］［9］，而在Goran 等［10］的研究中高达40%，文献报告的发病率范围如此之大可能是由于研究持续时间不同以及术前检测LLNM的方法不同（前者主要依靠超声确定，后者以颈侧区前哨淋巴结活检为准）。

　　        Kim等［11］认为与 LLNM相关的BRAF突变［11］、合并桥本甲状腺炎的研究结果，在本研究中差异并无统计学意义。一项涉及1674例病人的Meta分析结果发现［12］，甲状腺癌的发病率男女比例大约为 1∶3，但男性发生LLNM的概率比女性高，然而在此研究中性别（P=0.131）并未纳入到最终的预测方程中 。年轻是LLNM的独立危险因素，Ito等［13］随访观察了1235 例低风险 PTMC 病人，发现年轻是 PTMC 进展（指新发淋巴结转移）的独立预测因素，但全部对象在观察期间均未出现远处转移或死于PTMC。因此，对于年轻病人应结合术前检查及其他危险因素，谨慎行LLND。

　　        本研究将多灶定义为单侧腺叶加峡部出现2 个或2 个以上癌灶， 区分于双侧腺叶癌灶。笔者中心之前回顾分析了21980例甲状腺癌病人的临床资料后发现，16189例PTMC病人中多灶癌占27.3% ，双叶癌占20.1%［14］。然而本研究结果提示单侧多灶性与LLNM相关，但并不是LLNM的独立危险因素，与其他研究所得结论不同可能是由于对多灶性的定义有所差别［15］。与笔者所得结论相同，有研究指出包膜侵犯及浸润性生长可以预测淋巴结转移的风险［16］，这或可解释为肿瘤浸润包括酶降解、移动、肿瘤细胞粘连及机制内增殖等过程［17］。由此可见，对于术前评估或术中解剖时发现癌灶突破包膜甚至浸润性生长的PTMC病人应尤其警惕LLNM的可能性。

　　        肿瘤直径与PTMC病人发生LLNM的相关性尚未达成共识。Lee等［18］［19］报道，肿瘤直径（>7 mm或>5 mm）与LLNM显著相关，然而Kwak等［20］对671 例 PTMC 病人的数据进行回顾性队列研究发现二者并无明显相关性。此次研究并未寻找最大癌灶直径的最佳截点值，而是将其作为连续性变量纳入模型，这增加了列线图的实用性，模型显示较大的肿瘤直径增加LLNM的风险。PCLNN对LLNM有预测作用主要是由于甲状腺乳头状癌首先发生中央区淋巴结转移，跳跃性转移可见于少数病人［21-22］。多中心研究结果表明［23-24］，指出当PCLNN≥2枚时具有最佳的诊断效能，这与本研究结果相符合。既往研究多将PCLNN作为危险因素［20］［25］，而本研究结果发现，临床上不同病例的中央区淋巴结检出数目存在很大差异，当切除的淋巴结数量不足时，单纯将PCLNN作为评价中央区淋巴结转移严重程度会有失偏颇。中央区淋巴结转移比率已被证实是LLNM的影响因素之一［26］，但当PCLNN为0时，无论中央区淋巴结具体检出多少，此时中央区淋巴结转移比率均为0。另外有研究指出当中央区淋巴结转移阴性时，中央区淋巴结检出数目会显著影响LLNM（即发生跳跃性转移）［21］，LODDS能够更好地反映中央区阴性淋巴结的数量，因此引入LODDS作为独立危险因素加入预测模型中［27］。Lim等指出［19］，从中央区解剖的标本可以在不到30 min的时间内通过冰冻切片病理学检查定量测定中央区淋巴结转移状态。因此，术中冷冻切片病理学检查能较准确的确定PCLNN及LODDS，结合术前辅助检查，将有助于外科医生决定是否需要进一步行LLND。

　　        本研究尚有部分局限性。首先，对于LLNM阴性组中可能存在亚临床LLNM的病人，没有进行预防性的LLND，这可能会导致对LLNM发生率的低估。然而，考虑到预防性LLND相关的并发症和伦理问题，并不是每例PTMC病例都推荐这种手术。其次，这项研究也可能受到其回顾性设计、PTMC病例数量有限以及单中心分析的限制。因此，未来应该进行多中心和大队列研究，以构建与PTMC病人LLNM相关的优秀模型。

　　        综上，年龄、最大癌灶直径、双侧、突破包膜、浸润性生长以及LODDS是LLNM的临床危险因素，对于存在这些高危因素的PTMC病人，临床医师应高度警惕LLNM的可能性，需要术前及术中充分评估，避免遗漏LLNM隐匿病灶。

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　　（2022-09-25收稿    2022-12-12修回）

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