我国药物临床试验中心伦理审查的实践瓶颈与路径探析：2020版GCP相关规定的启示

　　我国药物临床试验中心伦理审查历史发展及现状

　　1.1 中心伦理审查历史发展

　　自20世纪80年代中后期起步的我国新药临床试验工作，采用的是严格的审批制，药物临床试验批件的内容与现在相比有很大的不同，其中对于承担临床试验的项目单位是在批件中直接指定的，即批件下发的同时就确定了该试验项目的牵头单位及参研单位。伴随此种管理模式下的伦理审查自动形成了以下模式：即药物临床试验项目通过牵头单位伦理委员会审查后，其他的参研单位自动认可牵头单位伦理审查意见，不再重复审查。这种中心伦理审查模式一直持续了近20年。2004年，国家食品药品监督管理局和原卫生部共同制定并发布了《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》[7] ，自此以后我国药物临床试验机构的资格认证工作开始提速推进，全国各地药物临床试验机构申报出现井喷现象，同时与药物临床试验机构工作相配套的机构伦理委员会也快速建立起来。与迅速增加的伦理委员会数量同时改变的是早期形成的中心伦理审查制度逐渐式微，一方面是因为新成立的伦理委员会迫切希望通过自身的工作开展体现其自身价值，另一方面也存在对机构伦理委员会进行“独立的伦理审查工作”的片面理解（体现其所在机构非常重视药物临床试验工作）而带来的“逢项目必审”的工作要求。当然，不可否认的是在此“逢项目必审”的工作中客观上也促进了相当一部分机构伦理委员会的伦理审查能力得以提高。

　　与此同时，近10余年来频繁曝光的临床科研伦理丑闻，如黄金大米事件、“换头术”、贺建奎基因编辑事件等，使得相关监管部门加强了对伦理审查工作的督导、检查和重视，使得机构管理者意识到伦理审查工作的重要性，这又进一步强化了机构管理层面对伦理审查工作独立性的要求。在这两种情况的叠加效应下，中心伦理审查在我国基本就名存实亡了。

　　由上可见，注册药物临床试验的中心伦理审查在我国并不是一个新鲜事物，而是原来就存在。

　　1.2 相关中心伦理审查的法规变革

　　2003年版GCP[8] 提到：“多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验；试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行。”该规范未对多中心试验应采用何种方式进行伦理审查予以明确规定。为更加规范指导药物临床试验伦理审查工作，提高药物临床试验伦理审查效率和质量，2010年11月国家食品药品监督管理局组织制定了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[9] 提出：“多中心临床试验的伦理审查应以审查的一致性和及时性为基本原则，可建立协作审查的工作程序；组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性；各参加单位伦理委员会在接受组长单位伦理委员会的审查意见的前提下，负责审查该项试验在本机构的可行性；各中心的伦理委员会应对本机构的临床试验实施情况进行跟踪审查。”该指导原则在国内首次明确提出多中心药物临床试验可通过建立协作伦理审查的工作程序和模式，以保证伦理审查的一致性和及时性。2016年由国家食品药品监督管理局联合原国家卫生和计划生育委员会发布《医疗器械临床试验质量管理规范》[10] 也明确指出：“各临床试验机构试验开始前应当由牵头单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理合理性和科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提下，可以采用会议审查或者文件审查的方式，审查该项试验在本临床试验机构的可行性；一般情况下不再对试验方案设计提出修改意见。”该规范在指导原则的基础上进一步明确了多中心临床试验各参研单位伦理审查在认可中心伦理审查意见的前提下的具体审查方式和内容。同年，由原国家卫生和计划生育委员会发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》再次明确：“多中心研究伦理审查可以建立协作审查机制，确保各项目研究机构遵循一致性和及时性原则。”[11]

　　直至2017年下发的“两办”文件，首次提出在我国境内开展的多中心临床试验应采用中心伦理审查模式，经组长单位伦理委员会审查后，其他参研单位应直接认可组长单位的审查结论和意见，不再进行重复审查。

　　2019年10月，国家卫生健康委员会医学伦理专家委员会办公室联合中国医院协会发布的《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》[12] 对多中心临床试验伦理审查进行了阐述：在多中心研究项目中，参研医疗机构伦理委员会可独立做出审查决议，也可参考其他机构伦理委员会做出的审查意见及决定或接受研究项目的单一审查决定。到2020年新版GCP发布后，我们可以发现该规范仅明确申办者开展多中心试验应向各中心提供相同的试验方案，未对多中心试验应该采用何种方式进行伦理审查进行要求和规定。

　　回顾我国多中心药物临床试验中心伦理审查的相关法规之变革，不难发现，对中心伦理审查制度的规定和要求呈现出“抛物线”趋势，尽管行业内部和相关监管部门一直在不遗余力地推动中心伦理审查在我国的落地，但此中境况耐人寻味。

　　1.3 我国中心伦理审查现状

　　基于我国的基本国情和政府部门的行政管理体制架构，虽然相关管理规范、指导原则、建设指南等对多中心药物临床试验的伦理审查进行了相应的规定，但由于缺乏国家层面自上而下的监管措施、实施细则及相应的操作指南，各个机构伦理委员会对此内容的解读和执行尺度各不相同，导致多中心临床试验中心伦理审查难以获得业内的广泛认可，其应用范围及效果也不太理想。在全国范围内仅少数几家医疗机构伦理委员会针对多中心临床试验认可中心伦理审查意见，不进行重复审查，且均有一定的条件限制，如仅限于注册药物临床试验，不包括由研究者发起的多中心临床科研项目等。

　　

　　美国中心伦理审查经验介绍

　　早在1974年，美国便首次将临床试验受试者保护条款正式写入联邦法规。作为多中心临床试验中心伦理审查开展较早的国家，其理论和实践经验都较为丰富。

　　2.1 制定相关法律法规进行监督管理

　　随着多中心临床试验项目数量的剧增，美国制定了多中心临床试验伦理审查相关法律法规，在减少研究者和项目申办方不必要负担的同时，也促进对受试者权益的保护，让多中心临床试验有法可依。美国健康与公共服务部（Department of Health and Human Services,HHS）下属的人类研究保护办公室（Office for Human Research Protections,OHRP）于2018年更新了联邦法规45 CFR 46中相关规定的内容：“所有由联邦资助的在美国国内开展的多中心临床研究，均必须由中心伦理委员会进行审查；中心伦理委员会可由联邦资助机构、研究实施机构或研究牵头单位指定，各个研究机构应确保对中心伦理审查意见的依从性，同时也要对本机构受试者的权利和获益负责。对于某些涉及少数族群等特殊的多中心研究，研究机构可在遵循相关法规的前提下采用联合伦理审查、委托审查等方式，尽可能避免重复审查。”[13]

　　2.2 制定统一的操作指南

　　用于工作指导考虑到多中心临床试验伦理审查的诸多问题，为进一步促进多中心临床试验中心伦理审查的推广和应用，使临床研究机构更好地按照法律法规要求进行伦理审查，美国HHS与食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）联合发布指南《多中心临床试验采用中心伦理审查方式》（Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials），旨在指导和帮助申办方、研究者、各参与研究机构伦理委员会如何在满足法律法规要求的前提下科学规范地实行中心伦理审查制度，以提高伦理委员会审查效率[14] 。

　　2.3 中心伦理委员会的分类建立

　　以美国国家癌症研究院（National Cancer Institute,NCI）为例，1971年美国通过国家癌症研究院修正案后，NCI作为美国最重要的癌症研究机构之一，进一步扩大了其职责与规模。2001年，正式成立了第一个中心伦理委员会，用于审查由NCI发起的临床研究项目，之后7年时间，共设立4个中心伦理委员会，分别负责审查不同类型的癌症临床试验。在此基础上，中心伦理委员会的分工更为明确，职责划分更为清晰，在审查过程中确保能充分了解受试者疾病信息，把风险降到最低的同时使受试者在研究中获益更大，也更加有利于中心伦理审查的实施开展。

　　2.4 建立广泛认可的中心伦理审查模式和流程

　　美国多中心临床试验中心伦理审查目前存在以下几种模式：（1）独立审查模式。包括NCI、纽约生物医学研究联盟（Biomedical Research Alliance of New York,BRANY）的中心伦理委员会及一些商业性质的伦理委员会，如知名度较高的西部伦理委员会（Western Institutional Review Board,WIRB）、法定伦理委员会（Quorum Institutional Review Board，Quorum IRB）等。NCI通过各试验机构与中心伦理委员会签署“授权协议”的方式，明确中心伦理委员会与其他参研机构伦理委员会之间的权利义务。1998年，BRANY正式成立，是由该区域内4家研究机构组成的联合机构伦理委员会，也是美国最大的生物医学研究联盟。商业性质的伦理委员会不属于任何组织或研究机构，能最大程度确保审查的独立性。（2）责任划分模式。指通过签署相关协议，明确国家层面中心伦理委员会、区域伦理委员会及机构伦理委员会各自的责任划分，承担相应的伦理审查任务[15-16] 。

　　2.5 建立网络信息化平台

　　为提高多中心临床试验伦理审查效率，简化工作流程，同时又确保为受试者提供更高水平、更全面、更及时、更有保障的保护，2016年美国NCI中心伦理委员会建立了SMART IPR系统平台。目前已有超过570家机构加入了该平台。

　　

　　我国中心伦理审查落地瓶颈分析

　　参考美国中心伦理审查的先进经验，分析我国中心伦理审查难以落地的瓶颈主要包括以下几方面。

　　3.1 缺乏强制性的法律法规

　　虽然“两办”文件明确指出多中心临床试验应采用中心伦理审查，避免重复审查，但由于“两办”文件并非法律法规，执行缺乏强制性，且有关条款不够具体，审查的方式、流程、内容均未细化，再加上各个机构伦理委员会在解读和执行时缺乏统一规范和指导，导致中心伦理审查难以落地实施。

　　3.2 缺乏广泛认可的审查模式和工作流程

　　我国多中心临床试验中心伦理审查模式未在行业内达成普遍共识。目前我国中心伦理审查模式主要包括两种类型：（1）组长单位伦理委员会作为中心伦理对所有材料进行审查后，其他参研单位伦理委员会核对研究者递交资料与通过组长单位伦理审查的资料完全保持一致后，直接认可组长单位审查意见，只进行备案，不再重复审查。该模式多见于多中心注册试验特别是注册药物临床试验的伦理审查。在目前组长单位伦理审查质量各不相同的情况下，由于无法保证组长单位对试验项目的科学性与伦理性能够进行高质量、高水平的审查，同时参研单位主要研究者的资质、临床试验经验与时间是否能够充分保证研究质量的问题也未进行审查，且在组长单位与参研单位之间可能存在较大的地域、经济、人文等方面的差异的情况下，这些问题如果未进行审查将造成较大的影响。（2）组长单位伦理委员会负责审查方案的科学性与伦理性，参研单位认可组长单位对方案的审查意见，对参研单位主要研究者的资质、临床试验经验、时间以及地域、人文等方面的差异产生的问题进行审查。此种审查模式由于组长单位与参研单位之间未达成相应的协议来进一步明确初始审查及跟踪审查在组长单位与参研单位之间的责权划分，未形成较为统一的审查模式，直接或间接导致多中心临床试验中心伦理审查难以落地。

　　3.3 伦理委员会审查能力不一

　　我国对伦理委员会的能力、审查质量评估及相关监管体系建设力度较为薄弱，缺乏针对伦理委员会多方面、多维度的考评机制，伦理委员会的审查能力与质量未能得到高质量的保障。出于保护本机构内受试者权益考虑，参研单位更愿意自行审查，一方面体现自我工作的价值，另一方面避免组长单位审查能力的局限性和部分无法避免的利益冲突导致的对审查结论的影响，以保证审查质量。

　　为切实贯彻落实《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（2016）》要求，国家卫健委2019年要求全国范围内所有机构伦理委员会均应在“国家医学研究登记备案信息系统”中进行登记备案，但由于未能完全开发信息公开功能，也未建立对伦理委员会相应审查能力的评估认定标准和体系，仍然无法从根本上解决普遍机构伦理委员会因担心组长单位伦理审查质量而导致中心伦理审查无法落地的问题。

　　3.4 缺乏必要的软硬件设施支持

　　目前部分参研机构伦理委员会不愿意接受中心伦理审查还有一个比较重要的原因在于不同机构伦理委员会的相关审查要求、流程、表格及电子信息系统均不同，与本机构对接有不方便之处。在此基础上若强制实行中心伦理审查制，在目前各医疗机构伦理委员会工作人员多为兼职、人力缺乏较为普遍的情况下，势必会增加秘书的工作量，因此间接增加了中心伦理审查落地的难度。

　　3.5 权利与义务不对等

　　当前部分参研机构伦理委员会不完全接受中心伦理审查意见，不能做到真正放权的另一原因在于国家层面未制定上级督导的中心伦理审查的追责制度。这就要求组长单位一方面在接受作为牵头单位的获益的同时，另一方面也要肩负起中心伦理审查的责任。

　　

　　我国中心伦理审查实现路径探讨

　　中心伦理审查制度是一个管理问题，基于我国特有的行政管理制度和架构，这一制度的落地并不适合通过“放管服”的改革进行推动。需要上升到“国家治理”的层面，通过国家监管层面自上而下的制度设计和管理规范才能落地推动。结合我国特有的社会治理体系，在突发公共卫生事件中医务人员、防疫物资、生活用品等都能够通过国家层面统一进行管理调配，那么在常态化开展的多中心临床试验项目中采用中心伦理审查的最佳模式也应该是上升到国家层面进行自上而下的、统一的监督管理和制度推行。

　　4.1 完善法律法规并制定操作指南

　　我国可借鉴参考美国在1974年将多中心临床试验协作审查纳入联邦法规中的做法，将多中心临床试验中心伦理审查的规范和要求尽快上升到行政法规或法律层面。法律法规的强制执行力不但可以使伦理委员会的工作真正做到有法可依，也可成为研究机构更强力有效的行为规范，有利于加速解决我国目前中心伦理审查落地难的问题。此外，在完善建立我国相关法律法规的同时，也可参照美国做法同步制定适合于我国基本国情的相关操作指南，将中心伦理审查的流程、标准、范围、要素等均进行系统、详细的规范，并同时加强做好相关法律法规实施细节解读和培训的工作。

　　4.2 深入研究并确立广泛认可的中心伦理审查模式

　　国家相关职能部门可考虑采用委托研究的方式，加强深入调查研究最适合于我国基本国情的多中心临床试验中心伦理审查模式及具体实施细则，如是否需要国家层面建立中心伦理委员会和区域伦理委员会，并规范其工作内容、范围、流程及审查职责划分，逐步确立受到行业内广泛认可的中心伦理审查模式。

　　4.3 加快国内机构伦理委员会注册备案及认证工作

　　目前，国际上针对伦理委员会审查能力认定的组织主要有涉及人的研究保护体系认证协会（Association for Accreditation of Human Research Protection Programs,AAHRPP），这是一个美国独立的非营利组织，该组织旨在通过认证机制帮助全球机构加强其涉及人的研究保护体系，从而提倡高质量研究。亚太地区伦理审查委员会论坛（Forum for Ethical Review Committees in Asia and Western Pacific,FERCAP）是一个非官方、非营利性、非政治性、非歧视性的组织，旨在提升亚太地区伦理委员会审查能力。此外还有我国自主制定的伦理审查体系平台认证，对涉及人的生物医学研究（包括中医药研究）机构的伦理审查体系进行第三方评定。遗憾的是，这些针对伦理委员会审查能力进行评估认定的组织仍然无法完全适用于我国国情，或者涉及范围不够全面。

　　我国可依托于《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》，建立符合我国基本国情的伦理委员会审查能力评估认证制度，采用统一标准对全国范围内的所有机构伦理委员会进行评估认证，并对可以承担中心伦理审查任务的伦理委员会进行明确规定，同时持续加强对伦理委员会内部和外部的质量监督。这一举措将为保障伦理委员会审查质量和伦理审查结果互认提供良好的开端。

　　4.4 加强必要的软硬件设施建设及人员配备

　　国家层面可考虑规范建立我国多中心临床试验中心伦理审查信息化电子平台，加强组长单位伦理委员会与参研机构伦理委员会之间的沟通交流，促进中心伦理审查结果互认。同时，各医疗机构应充分认识到伦理工作的重要性和必要性，充分保障伦理委员会人力、物力等的配备。

　　4.5 制定相关惩罚措施，确保权利与义务对等

　　建议国家相关监管部门可参考研究生论文后评估制度，对中心伦理审查进行后效评估，若在此过程中发现组长单位伦理委员会进行不当审查，或是出现由不负责任伦理审查导致的重大后果，应建立机制对此情况进行追责和处罚。

　　

　　结语

　　目前，对比发达国家和地区的先进经验不难发现，我国多中心临床试验中心伦理审查难以落地的根本原因在于缺乏国家层面自上而下的、统一的制度设计和监督管理措施。尽管目前多中心临床试验中心伦理审查在我国仍然面临许多挑战，但笔者相信在国家相关部门的共同重视和努力下，多中心临床试验中心伦理审查将逐步规范进行，在保证审查质量的基础上切实提高多中心临床试验伦理审查效率。

　　参考文献

　　[1]International Conference on Harmonization.Guideline for Good Clinical Practice[EB/OL].(2020-06-21)[2020-06-21].https://ichgcp.net/.

　　[2]陆麒,伍蓉.关于多中心临床研究伦理审查模式的思考[J].医学与哲学,2019,40(13):28-31.

　　[3]王艳桥,乔洁,陆麒,等.国内多中心临床试验的中心伦理审查模式初探[J].医学与哲学,2016,37(3A):28-31.

　　[4]张海洪,丛亚丽.美国联邦受试者保护通则最新修订述评[J].医学与哲学,2017,38(11A):10-13.

　　[13]Department of Health and Human Services.45 CFR 46[EB/OL].(2018-07-19)[2020-06-21].https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/regulations/45-cfr-46/index.html.

　　[14]Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration."Using a Centralized IRB Review Process in Multicenter Clinical Trials" [EB/OL].(2015-09-20)[2020-06-21].https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documen

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　　[16]黄旭,汪秀琴.关于多中心临床试验伦理协作审查的思考[J].中国新药杂志,2018,27(11):1290-1293.

　　原文标题：“我国药物临床试验中心伦理审查的实践瓶颈与路径探析——2020版GCP相关规定的启示”，发表于《医学与哲学》杂志2020年第41卷第15期，20页-24页。