小胖威利综合征之内分泌紊乱：了解及治疗下丘脑功能障碍的模型

　　小胖威利综合征之内分泌紊乱：了解及治疗下丘脑功能障碍的模型

　　作者：Maithé Tauber, Charlotte Hoybye

　　翻译：三水

　　小胖威利综合征是一种罕见的、与遗传物质有关的神经发育障碍，其原因是位于父源15号染色体区域15q11-13内的母源印记基因的表达缺失。下丘脑发育及功能受损是构成小胖威利综合征发展轨迹的大多数表型的原因：从出生时的食欲不振到过度进食前的体重大幅增加，以及早期的严重肥胖伴有激素缺乏，行为问题和自主神经紊乱。目前已观察到的内分泌功能障碍包括：生长激素缺乏、性腺功能减退、甲状腺功能减退、肾上腺功能早现、促肾上腺皮质激素缺乏、性早熟、葡萄糖代谢紊乱。此外，由于下丘脑功能障碍，大多数患者的催产素和ghrelin（译者注：生长激素释放肽，一种胃产生的激素，刺激下丘脑的神经元发出饥饿信号，也称为“胃饥饿素”）系统受损。需要标准的垂体和性激素替代疗法。在这篇综述中，我们将小胖威利综合征作为下丘脑功能障碍的模型进行讨论，并对前人在这一罕见病的遗传学、病理生理学和治疗方法方面所积累的知识进行了全面的总结。

　　简介

　　第一份描述小胖威利综合征的文章由Andrea Prader, Heinrich Willi和Alexis Labhart发表于1956年，篇幅为2页。这些作者把小胖威利综合征的主要特征描述为肥胖、身材矮小、隐睾、智力障碍，以及新生儿和婴儿期（0-9月龄）的发育不良。在当时，人们认为小胖威利综合征是一种可以通过临床诊断的单纯性肥胖症。然而，对该疾病的认识已经大大扩展，目前已知该综合征是一种罕见且严重的神经发育障碍，其特点是认知障碍、行为问题和特定的下丘脑功能障碍，包括食欲亢奋和内分泌功能紊乱。生长激素是首个（也是唯一）在美国和欧洲获得批准的用于治疗小胖威利综合征的药物。这篇综述将对过去几十年来积累的知识进行全面总结，包括病理生理学方面的见解，特别关注内分泌功能障碍。

　　临床症状概述

　　神经发育-内分泌-代谢轨迹

　　小胖威利综合征是一种罕见的、与遗传物质有关的神经发育疾病，在活产新生儿中的发病率预计为21000分之一。一份开创性的出版物描述了这种疾病的营养阶段，提高了人们对其自然史的认识。在0阶段，胎儿在宫内的发育受到限制。在第一阶段（出生时），婴儿的肌张力低下；子阶段1a的特点是喂养困难，伴或不伴有发育不良（0-9月龄）；在子阶段1b，婴儿的生长曲线稳定，体重以正常的速度增长（9月龄至2岁）。第二阶段与体重过度增长有关，在2a阶段（2-4岁）食欲或热量摄入没有实质性变化，而在2b阶段（4-6岁），患者对食物的兴趣增加。第三阶段的特点是显著的食欲亢奋，通常伴有觅食行为和无法满足的胃口。一些成年人进入第四阶段，个体不再有难以满足的食欲，并且有饱腹感。在第2a阶段观察到的病程发展转变的机制目前尚未得到充分理解。伴随着营养阶段的进程，行为问题也会出现，包括社交技能、学习能力和情绪控制能力的缺陷。各种并发症贯穿一生。这一特定的神经发育轨迹包括并且可能是由于下丘脑发育及功能异常导致的，似乎可以解释小胖威利综合征表型的特征，比如进食障碍、特定行为、精神障碍表型和内分泌功能障碍（表1）。

　　

　　典型的身体特征和自然病史

　　小胖威利综合征的身体特征包括长而窄的脸颊、杏仁状的眼睛、嘴角向下、上唇薄、小手小脚。在新生儿中，严重的肌张力低下、吸吮及吞咽困难、食欲不佳往往导致发育不良；社交障碍很常见，也是小胖威利综合征的一个典型病证。在幼儿期（3-4岁），肌张力低下的症状有所改善，但仍然伴随一生，而轻度至中度智力障碍、精神运动发育迟缓、发育受限和身体组成成分异常的症状越来越明显。青春期生长突增不明显，成年身高矮小。据报道，23-40%的儿童和70-80%的成年个体患有脊柱侧弯，平均诊断年龄为7岁。诊断年龄呈双峰分布：第一个峰值出现在幼儿期（4岁之前），第二个峰值出现在青春期之前（10-13岁）。在小胖威利综合征中，骨密度低下和骨折也经常发生，但文献中的记录很少。中枢性和阻塞性呼吸暂停很常见，其他并发症也是如此。成年期会出现并发症，或者已有并发症恶化，特别是肥胖和糖尿病（图2）。

　　

　　具体行为问题

　　尽管过度进食是普遍存在的，但强迫性和仪式性行为、抓抠皮肤、类似自闭症谱系障碍的某些特征在小胖威利综合征中也很常见。患者表现出明显的情绪不稳定、缺乏控制情绪的能力，导致频繁的脾气爆发。社交技能差，缺乏理解他人情绪状态和自我情绪体验的能力。基于对成年患者的临床观察，形成了一个与小胖威利综合征相关的精神障碍模型，该模型具有几种精神病理特征：基本型、冲动型、强迫型和精神病型。

　　伴随终生的危及生命的疾病

　　尽管多学科护理取得了重大进展，但据报道，并发症发病率及死亡率为每年1.25-3%。患者死亡的主要原因是呼吸系统疾病（所有年龄段，超过50%的患者）、意外事故、过度进食引起的窒息、青少年和年轻患者的胃肠道穿孔、成年患者的与肥胖相关的心脏和呼吸衰竭。

　　遗传学

　　小胖威利综合征是人们发现的第一个基因组印记障碍。该综合征是由于15号染色体q11-13内与小胖威利综合征相关区域（图3）中的父源基因表达缺失所导致的。这些基因有母源印记，这意味着它们只能从父源染色体表达。目前已经鉴别出四种由不同遗传机制导致的遗传亚型：（1）父系缺失（I型、II型或不同长度的非典型缺失，取决于近端染色体断点），（2）母系单亲二体，（3）罕见的印记缺陷，（4）各种非常罕见的染色体重排，比如涉及小胖威利综合征区域的染色体易位。

　　

　　改编自Cavaille的图表（2017年）。图中上面那条染色体是父系染色体，下面那条是母系染色体。标记为蓝色的是只由父系染色体表达的等位基因，标记为粉色的是从母系染色体表达的等位基因。沉默的等位基因以灰色表示，非印记基因位点以黑色表示。图中填充及非填充呈棒棒糖形状的标记（分别为甲基化和非甲基化）代表的是对整个区域（ICR）的所有印记基因施加单个等位基因表达的甲基化差异区域。浅绿色框代表的是SNORD基因阵列（椭圆形），深绿色框表示小鼠和人类之间的不保守基因位点。ICR=印记中心区域。

　　目前，小胖威利综合征的诊断是在新生儿出生后的最初几周内进行的，该新生儿表现出严重的肌张力低下和喂养困难。寻找SNRPN基因的甲基化异常图谱是最合适的基因检测方法。如果结果为阴性，误诊的可能性很小（小于1%），则需要进行染色体核型分析。如果结果为阳性，那么可以作为诊断小胖威利综合征的证据。核型分析在所有情况下都是必要的，用以识别和鉴定涉及15号染色体的重排和易位。应尽早进行基因分型诊断。染色体15q11-13区域的片段缺失可以通过荧光原位杂交技术（FISH）、比较基因组杂交阵列或多重连接探针扩增技术（MLPA）得以发现。如果结果为阴性，那么可以通过单倍型分析鉴别是否为母源二体，需要父母双方的样本。如果所有的分析均为阴性，那么结论将是该小胖威利综合征是由于具有表观遗传学突变的印记缺陷所致。在新生儿中，缺失型与非缺失型的比率约为50%，而小胖威利综合征总体人群的缺失型与非缺失型比率为65%。这一比率的差异可能是因为小胖威利综合征新生儿的母亲生育年龄增加。遗传咨询对受到小胖威利综合征影响的家庭是有帮助的，尽管90%以上的病例是新发突变，即偶发的，但是当患儿携带印记中心微缺失（再发概率50%）或者染色体易位（再发概率10%-25%）时，父母生下另一个小胖威利综合征患儿的可能性很高。

　　很少在孕期诊断出小胖威利综合征。这些表征很弱，也不具体。不过大多数在孕晚期变得明显。其中包括胎儿活动减少（27%的病例）、羊水过多（17%的病例）、在超声显示下出现异常的血液标记物，例如宫内生长受限、手脚位置异常，这些表现往往需要羊水穿刺（20%的病例）。如果在孕期诊断出小胖威利综合征，在一些国家可以讨论终止妊娠的选择，并在充分考虑伦理后进行。

　　小胖威利综合征的病理生理学

　　与小胖威利综合征表型的相关性

　　小鼠模型和人类数据提供了越来越多的证据，表明复杂的小胖威利综合征相关染色体区域对下丘脑的发育和功能至关重要。下丘脑涉及体内平衡控制（即内分泌和代谢过程、与自主神经系统相关的食欲和行为调节；图4）。体液平衡由抗利尿激素的分泌来调节，在小胖威利综合征患者身上观察到了罕见的严重低钠血症病例，特别是摄入过量水的年轻人中，他们正在服用会导致抗利尿激素分泌不当的药物。

　　

　　与小胖威利综合征相关的最小染色体临界缺失是从染色体易位的临床病例中推断出来的。缺失的基因包括：SNORD109A、SNORD116基因簇（30个核小RNA拷贝）和IPW（图3）。SNORD116区域编码两种非编码的RNA,即SNORD116核小RNA和稳定保留在细胞核中的拼接长非编码RNA宿主基因（116HG）。因此，SNORD116基因簇似乎驱动了小胖威利综合征的整个表型，概括了该综合征从出生到成年的自然病程。据报道，在少数具有几乎完全的小胖威利综合征表型的患者中，SNORD116基因簇存在微缺失。在SNORD116基因被敲除的小鼠模型中，重新激活SNORD116基因减少了小胖威利综合征表型的特征。

　　携带MAGEL2基因突变的个体已在一组自闭症谱系障碍患者中被确认。随后，一种新的综合征被描述并命名为Schaaf-Yang综合征。在这些患者中，自闭症特征比小胖威利综合征患者更常见，但肥胖则不太常见。

　　值得注意的是，在父系遗传性性早熟的患者中已报道存在MKRN3基因突变。该基因编码一种蛋白质，这种蛋白质在婴儿期及儿童期通过Kisspeptin（译者注：神经元产生的一种多肽类激素）途径抑制下丘脑中释放促性腺激素的神经元，从而控制青春期的开始。

　　SNORD116基因簇

　　SNORD116基因属于核小RNA家族。研究员张及同事在小鼠模型中报告了SNORD116基因簇在下丘脑中的表达，表明该基因具有调节下丘脑发育和功能的作用。SNORD116基因被敲除的小鼠表现出身材矮小、食欲亢进和能量消耗减少等症状。在选择性地破坏成年小鼠下丘脑内侧基底部的SNORD116基因表达后，10%的小鼠出现肥胖。这些发现表明SNORD116基因簇控制着食欲亢进和肥胖症状。

　　从小胖威利综合征患者或SNORD116微缺失患者的再分化诱导多能干细胞中收集的下丘脑神经元显示激素原处理存在缺陷。患者表现出转录因子NHLH2表达降低，该转录因子减少了编码神经内分泌转化酶1的PCSK1基因的转录。在SNORD116基因被敲除的小鼠中，胰岛素原、促生长激素释放的激素原、生长激素释放肽原的处理受到了损伤。因此，神经内分泌转化酶1的缺乏可能导致了小胖威利综合征主要的神经内分泌表型。此外，越来越多的证据表明，日间或昼夜节律的紊乱可能与小胖威利综合征的致病机制有关。

　　MAGEL2基因

　　在人类和小鼠中，MAGEL2基因突变再现了小胖威利综合征的第一阶段，包括新生儿期的肌张力过低、喂养困难、多发性垂体激素缺乏、成年期的社交和学习困难。MAGEL2基因被敲除的小鼠出现了催产素神经元发育、功能及成熟的改变，以及厌食性α-促黑素细胞激素轴突密度下降，这可能是由于MAGEL样蛋白质的直接神经营养作用发生了改变而导致的。

　　大脑成像异常

　　在63-74%的小胖威利综合征患者身上观察到垂体发育不全，许多患者的MRI（磁共振成像）上还表现出一个异常的脑垂体后叶亮点以及下丘脑灌注减少。此外，2019年的一项研究报告称，与年龄及性别匹配的对照组对比，患有小胖威利综合征的年轻成年人的大脑年龄增长了8.7岁。功能性神经影像研究表明，与小胖威利患者饮食和行为相关的大脑皮层下和皮层结构出现异常。

　　小胖威利综合征之肥胖和食欲失调的内分泌情况

　　小胖威利综合征的肥胖特征

　　小胖威利综合征是最常见的与遗传物质有关的肥胖综合征。由食欲亢进引起的肥胖发生率从儿童的40%到成人的82-98%不等。考虑到应对食欲问题需要持续的饮食管理、环境管控及监督，患者及其护理人员的痛苦是持续终生的；他们的生活质量、社会功能、就学及就业的情况都受到影响。正如之前的一项研究所示，小胖威利综合征严重地影响了患者本人、家庭和护理人员。值得注意的是，小胖威利综合征的症状所带来的负面影响随着时间的推移而增加，大多数照看12岁以上患者的护理人员报告了中度至重度的影响，并带有短期和长期的后果。一份2020年的出版物认为，小胖威利综合征患者的贪食行为可能与食物成瘾有关。

　　小胖威利患者的身体组成部分异常，与肥胖的出现并无关系。许多使用双能X射线吸收法作为参考方法的研究报告称，与BMI（体重指数）匹配的对照组相比，患有小胖威利综合征的儿童和成人的身体组成部分发生了改变，脂肪增加，而肌肉含量减少。此外，小胖威利综合征的成年患者有特定的脂肪分布，四肢脂肪量增加，躯干脂肪量减少。然而，与其他肥胖患者的数据（BMI、性别和年龄匹配）相比，小胖威利综合征患者的内脏脂肪量数据不一致。有几项（但不是全部）研究表明，当根据体重指数或体脂百分比进行匹配时，小胖威利综合征患者的代谢状况比单纯性肥胖患者更好，即胰岛素耐受性更低。基因类型是否会影响代谢状况仍有争议。很少有研究对比两种主要基因亚型（缺失型与单亲二体）的儿童、青少年和成人的体重指数和身体成分。所有作者都报告了两种基因亚型之间有着相似的BMI和体脂百分比结果；然而，样本量相对较小（50人）。在一组由154名小胖威利综合征患者组成的人群中，缺失型的成年患者的体重指数高于非缺失型的成年患者。单亲二体患者与缺失型患者相比，有相对较高的脂肪质量：瘦体质量比率、较低的高密度脂蛋白胆固醇和较高的腰臀比，这表明在两种基因亚型之间，与脂肪分布相关的机制存在差异。

　　催产素和胃饥饿素的作用

　　催产素是由位于下丘脑室旁核和视上核的大细胞和小细胞神经元产生的一种神经肽。作为一种激素，催产素从垂体后叶释放，控制女性生育前后的子宫收缩和乳汁分泌。作为一种神经调节物质，催产素能产生厌食效果，控制饱腹感，并减少糖的摄入。大量证据也表明，催产素与复杂的社会和压力行为有关。

　　组织免疫学研究于1995年首次呈现了研究催产素在小胖威利综合征中作用的数据。数据显示，与对照组相比，小胖威利成年患者的脑室旁核中分泌催产素的神经元（数量和体积）减少。尽管有一些相互矛盾的结果，但小胖威利综合征患者的脑脊液中的血浆催产素浓度似乎有所增加。在Magel2和Necdin基因被敲除的小鼠中，发现了催产素神经元的发育及功能存在异常；研究表明，与野生型小鼠相比，与社会行为有关的大脑区域中催产素受体的数量增加。在Magel2基因缺陷的小胖威利综合征小鼠模型中，出生后5小时内给药催产素的小鼠恢复了吸吮，从长远看，它们也能通过催产素系统的正常发育恢复正常的学习、记忆和社会认知。在患有小胖威利综合征的婴儿中，与基准线相比，在6个月内经鼻给予催产素可改善其口腔和社交技能。研究表明，在晚些时候使用催产素的治疗效果不太一致，可能是由于服药过量和使用了不恰当的心理测量手段。

　　Ghrelin（生长激素释放肽）主要由胃粘膜的泌酸腺产生和分泌。分泌前，去酰基化ghrelin通过跨膜酶ghrelin-O-酰基转移酶而被酰化。这种酰化形式的ghrelin，也称为饥饿激素，被看作是将GHSR1a与其受体结合的活性形式。与酰化ghrelin相反，非酰化ghrelin也在人体内循环，普遍认为其具有特定作用。Ghrelin穿过血脑屏障后，其大部分的代谢活动都主要在下丘脑进行。近年来，有越来越多的研究描述ghrelin在弓状核中引起神经肽Y和刺鼠相关肽的释放。Ghrelin还能通过其在大脑系统的活动刺激进食，这些大脑系统不涉及弓状核，例如多巴胺、5-羟色胺、类******活性肽和******素系统。多巴胺系统和ghrelin之间的相互作用调节奖赏和动机，调节中脑多巴胺神经元的活动和突触输入，促进食欲。

　　自2002年的出版物起，各项研究一致认为各个年龄段的小胖威利综合征患者的胃饥饿素分泌过多。小胖威利综合征的独有特征是早发的严重肥胖症伴有饥饿激素分泌过多。小胖威利综合征患者的饥饿激素总浓度的增加，与高浓度的酰化ghrelin相关，而非酰化ghrelin的浓度相对不足，并且酰化ghrelin与非酰化ghrelin的比率较高。这一发现推动了首个在小胖威利综合征中使用合成的非酰化ghrelin类似物（AZP531/livoletide）的研究，并在2b期临床试验中报告了对过度进食产生了短期（2周后）的积极效果。相反，与年龄匹配的对照组相比，患有小胖威利综合征的婴儿的饥饿激素分泌过多是由于非酰化ghrelin的浓度增加，并且相对过量。值得注意的是，在Magel2和Snord116基因被敲除的小鼠中也发现了饥饿激素总浓度的增加，而酰化ghrelin的浓度是正常的。

　　催产素和饥饿激素之间存在密切的相互作用，很难区分它们各自的效果（见表）。有趣的是，Magel2基因被敲除的幼崽在出生后接受了催产素后，死亡率下降，而相同的现象也发生在出生后接受ghrelin类似物治疗的SNORD116基因被敲除的幼崽当中。在患有小胖威利综合征的婴儿中，我们发现，与治疗前的浓度相比，早期服用催产素显著增加了在体内循环的酰化ghrelin的浓度。据报道，Ghrelin受体和催产素受体杂合物存在于大脑的某些区域，并损伤了细胞培养中的催产素介导的信号传导和转运。

　　

　　行为问题

　　情绪不稳定、理解和控制情绪的能力不佳

　　是

　　否

　　社交技能缺陷、缺乏同理心、糟糕的心理理论

　　是

　　否

　　焦虑、重复、刻板行为

　　是

　　是

　　空间记忆

　　是

　　是

　　学习障碍

　　是

　　否

　　不信任他人

　　是

　　是

　　发脾气

　　是

　　否

　　进食紊乱

　　对食物的痴迷、期待进食

　　否

　　是

　　对食物的渴求、觅食和囤积食物

　　否

　　是

　　对糖的偏爱

　　是

　　否

　　用餐时间延长

　　是

　　否

　　缺乏饱腹感

　　是

　　否

　　受体的脑成像

　　海马体、脑室旁核、杏仁核和梨状皮质的表达

　　是

　　是

　　表

　　格：催产素和ghrelin（饥饿激素）在小胖威利综合征病理生理学的作用

　　其他参与调节食欲和饱腹感的神经肽

　　小胖威利综合征患者的胰多肽和脑源性神经营养因子的浓度始终异常。在小胖威利综合征患者中，空腹时的胰多肽浓度已知是正常的，或往往是低水平的，而正餐后的胰多肽浓度较低。关于ghrelin，其作用需要完整的迷走神经反射，并参与调节胃排空。与单纯性肥胖患者相比，小胖威利综合征患者体内循环的脑源性神经营养因子浓度较低，这可能导致患者的饥饿感增加。小胖威利综合征患者的总体瘦素和游离态瘦素的浓度较高，与体重匹配的对照组相似，与不同的饮食阶段无关。据报道，小胖威利综合征患者的神经肽Y、刺鼠相关蛋白和下丘视分泌素的浓度与健康人群对照组相似。研究表明，小胖威利综合征患者的空腹缩胆囊素的浓度正常或较高，进餐后也有类似的浓度。患者的空腹及正餐后的肽YY的浓度值为低、正常或高。成年患者空腹及餐后的胰高血糖素样肽-1的浓度与肥胖者和纤瘦对照者的浓度相似。小胖威利综合征婴儿中存在高浓度的肥胖抑制素(obestatin)。

　　小胖威利综合征之内分泌功能障碍

　　生长激素

　　小胖威利综合征的典型临床特征包括：宫内及出生后生长速度受限、身材矮小、肢端过小症、肌张力过低、身体组成成分异常和能量消耗低，与未患有小胖威利综合征的生长激素缺乏症患者的临床特征相似。

　　针对小胖威利综合征儿童的多项研究表明，80%的病例对生长激素刺激试验的反应较低，自发的生长激素分泌减少，IGF1值低（几乎100%的病例）。生长完成后，生长激素缺乏的患病率在25%到70%之间。0%至70%的成人患者符合严重的成人生长激素缺乏症的标准。少有研究表明单亲二体患者的生长激素缺乏的发生率高于缺失型患者。生长激素缺乏的原因可能是，神经内分泌转化酶1缺陷，从而导致释放生长激素的神经肽成熟度降低。小胖威利综合征的下丘脑功能紊乱是永久性的，与生长激素缺乏症患者的典型人群相比，该疾病的多系统性质需要不同的测试及结果解释。

　　生长激素治疗

　　关于使用生长激素治疗小胖威利综合征的开创性综述发表于2013年。目前通常在3月至12月龄之间开始激素治疗。对小胖威利综合征婴儿和儿童进行的多项研究表明，生长激素治疗改善了患者的身高、头围、面部外观、BMI（体重指数）、身体成分（脂肪组织积累减少，瘦体重减少延迟）、运动和认知发育（如果在出生第一年内开始治疗）。总体来说，生长激素治疗改变了疾病的自然史；经过治疗，目前50%患有小胖威利综合征的幼儿和儿童都比较瘦，而年轻患者比治疗前更瘦了，而且并发症更少。生长激素治疗对幼童脂肪组织的影响已有报道，β-肾上腺素脂肪分解及脂肪前体细胞的数量正常化。长期研究表明，尽管生长激素治疗出现中断，但其对身高、身体成分、代谢状态、糖尿病患病率和高血压仍有积极影响。

　　据我们所知，只有一项研究报告了在向成年过渡的阶段停止生长激素治疗所造成的负面影响，即与持续治疗的患者相比，未经治疗的患者脂肪含量增加，而瘦体重减少。恢复生长激素治疗可以完全逆转生长结束时停止治疗的负面影响。2020年的一项研究证明了，对年轻患者进行为期3年的随访后剩余的积极影响。临床试验表明，儿童时期未接受生长激素治疗的成年患者在接受治疗后，身体成分有所改善，即瘦体重增加，而脂肪总含量、皮下脂肪和内脏脂肪含量减少。

　　一项对小胖威利综合征成年患者进行的一项小型观察性研究也发现了，生长激素对身体成分的积极影响，这些成年患者接受生长激素治疗达15年之久，显示出持续的积极影响，与是在儿童期还是成年期开始治疗无关。

　　小胖威利综合征成年患者的生活质量虽然难以评估，但通过生长激素治疗得到了改善，总体健康状况也得到了改善。相反，当停止生长激素治疗时，心理社会功能出现了比较显著的倒退。只有一项研究评估了生长激素治疗对成年患者的神经心理学测试结果的影响，显示了与安慰剂对照组相比，神经反应速度和认知灵活性有所提高。

　　对小胖威利综合征患儿进行生长激素治疗是安全的，没有观察到糖尿病、脊柱侧弯或中枢性及阻塞性呼吸暂停的风险增加。一项研究报告称，小胖威利综合征患者的白血病和淋巴瘤的风险较高，但与生长激素治疗无关。然而，尚不存在有足够统计效力和持续时间足够长的研究，但考虑到小胖威利综合征的罕见性和症状，可能难以开展此类研究。

　　性腺功能障碍

　　性腺功能减退是小胖威利综合征患者中最常见的激素缺乏症状，不分性别，也不分年龄段。出生时，大多数男孩（92.7–100%）患有双侧或单侧隐睾，女孩有小阴唇发育不良的迹象。两项研究表明，患有小胖威利综合征的婴儿有正常的微小青春期，不管有没有隐睾。

　　先前的研究表明，在男女患者中出现了从中枢性性腺功能减退到外周性性腺功能减退的连续性，外周性性腺功能减退的发生率很高，这两种类型之间存在组合，只有少数病例出现了单纯的下丘脑缺陷（中枢性性腺功能减退）。小胖威利综合征患者的青春期通常开始较晚且不完全。，只有少数病例的青春期出现得较早，这与早熟或阴毛出现有关，或两者兼而有之。

　　在大多数男性患者中，睾丸组织学研究显示，精原细胞数量减少或缺失；只有少数病例存在精原细胞。预计在青春期，生殖细胞会逐渐退化。在女性患者中，观察到卵泡发育缺失或卵巢组织学正常，少数病例的抑制素B的浓度低或正常，这表明可能存在生育能力，以及测量抑制素浓度的重要性。

　　性类固醇治疗与生育

　　性类固醇通常在正常的青春期年龄引起了生理发育。针对小胖威利综合征的性腺功能减退的治疗尚无共识。因此，个性化的治疗方法非常重要。在男性患者身上，仅实施了一项低剂量肌肉注射睾酮（24个月内，每月注射125毫克）的开放标签试验，结果显示第二性征和身体成分的改善，并且对行为没有负面影响。尽管患有小胖威利综合征的青少年经常服用雌激素和孕激素，但尚未有针对女性患者的性类固醇治疗的系统试验。由于缺乏研究，尚不清楚性类固醇治疗是否应以完全替代为目标，或者较低剂量是否足以获得理想的临床终点。在这一背景下，应该注意的是，有报道称，在男性患者身上使用性类固醇治疗，有少数病例出现了情绪和行为问题。

　　尽管患有性腺功能减退，患者通常会表达浪漫的想法，他们对性经历感兴趣，也有强烈的生育子女的愿望。目前为止，尚未有男性患者生育过孩子。但在三名女性患者中，报告了四次自发而无并发症的怀孕史。还存在女性患者怀孕的其他证据，但据我们所知，这些证据都没有发表。所有的孩子都是剖腹产出生的。母亲们没有进行母乳喂养，也没有与孩子建立联系，孩子们由他人照顾。所有母亲的共同点似乎是无法将孩子的需求置于个人需求和欲望之前。孩子们的基因各不相同。三名孩子的遗传结果正常，而一名患有天使综合征。可能有更多的女性患者怀孕，但据我们所知，这些尚未发表。

　　肾上腺功能早现

　　研究表明，小胖威利综合征患者中，无论男女，有高达30%的人出现肾上腺功能早现，阴毛出现得早，血清脱氢表雄酮硫酸盐或血清脱氢表雄酮增加，骨龄增加，这可能会减少生长激素对成人身高的积极作用。目前尚无治疗方法，但正在针对小胖威利综合征患儿进行一项芳香酶抑制剂阿那曲唑的双盲安慰剂对照研究（NCT01520467）。

　　甲状腺激素

　　研究表明，小胖威利综合征患者的甲状腺功能减退的患病率为2-4%至14-30%，其中一项研究报告婴儿中甲状腺功能减退的患病率为72%。中枢性甲状腺功能减退是最常见的原因。门诊随访时需要定期进行甲状腺功能检测，特别是在开始生长激素治疗前和生长激素治疗后，以便在需要时可以开始服用左旋甲状腺素。

　　中枢性肾上腺功能不全

　　2008年关于中枢性肾上腺功能不全的第一项研究表明，25名小胖威利综合征患儿中有15名（60%）对甲吡酮试验的促肾上腺皮质激素反应不足。然而，随后在儿童和成人患者中进行的研究使用了不同的刺激试验，包括胰岛素耐受试验、胰高血糖素刺激试验、促肾上腺皮质激素刺激试验、甲吡酮试验；结果发现中枢性肾上腺功能不全的发生率要低得多，从0%到14%不等。因此，在缺乏临床表现和缺乏肾上腺功能不全证据的情况下，临床相关的低皮质醇症似乎很少见，不需要补充***************。

　　葡萄糖代谢

　　小胖威利综合征婴儿的低血糖症状

　　尽管鲜有报道，但有一项研究显示，婴儿期低血糖的发生率较高，临床症状较差（如癫痫发作或紫绀），可能与某种程度的胰岛素过多有关，可以通过补充葡萄糖得以恢复。

　　糖尿病

　　有几项研究显示，与体重指数匹配的儿童和成人相比，小胖威利综合征患者的胰岛素敏感性更高。其他研究表明，与对照组相比，小胖威利综合征患者对葡萄糖刺激的胰岛素反应降低。胰岛素原转化为胰岛素的过程受损可能部分解释了这些发现，受损的ghrelin（饥饿激素）系统的作用值得进一步研究。小胖威利综合征患儿无论是否接受生长激素治疗，糖尿病都是非常罕见的，但葡萄糖代谢在患者向成年过渡期间确实会恶化。一项研究显示，在274名患者中葡萄糖代谢受损的发生率较高，为24%，这似乎在肥胖的成年患者中更为常见。在单变量和多变量分析中，预防肥胖对于降低2型糖尿病的风险最为重要，并且性别、基因亚型和生长激素治疗不会影响成年患者的葡萄糖代谢。与非患者的个体相似，小胖威利患者的2型糖尿病诊断和监测应遵循一般指南。关于二甲双胍在小胖威利综合征中的应用，文献报道甚少。一项针对患有肥胖症的非糖尿病儿童和青少年的研究表明，二甲双胍治疗可能会改善某些小胖威利综合征患者的饱足感，减少对食物的焦虑。一份为期4个月的二甲双胍治疗病例报告显示，一名13岁患有小胖威利综合征和2型糖尿病的男孩血糖控制得到了改善，体重减轻了20公斤。尽管如此，一些患者难以遵循饮食计划，对食物具有强迫行为，加上偏好甜食，他们血浆中的血红蛋白（HbA）和葡萄糖浓度过高，导致严重及失控的糖尿病。在这些情况下，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂与胰高血糖素样肽-1受体激动剂的联合使用为血红蛋白和血糖的正常化以及体重的减轻提供了新的视角。然而，由胰高血糖素样肽-1受体激动剂引起的胃排空延迟和小胖威利综合征中先前存在的胃破裂风险需要特别注意，尽管应注意的是，在小胖威利综合征患者中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂尚未引起胃肠道并发症。

　　结论

　　关于小胖威利综合征的自然史、病理生理学、遗传学以及下丘脑功能障碍引起的相关内分泌缺陷，目前已有广泛的知识。在这种罕见病中所观察到的催产素和ghrelin（饥饿激素）系统受损，以及补偿这些激素缺陷的观点可能会改变目前其他下丘脑疾病的诊断和治疗方法。生长激素治疗极大地改变了小胖威利综合征儿童和成人患者的临床特征，目前已在生命早期就开始治疗，从而改善了认知和社交能力。优化性腺功能减退的治疗是必要的，对情感问题和性行为的研究也是必要的。几项治疗过度进食的试验正在进行中，希望他们的发现能在很大程度上改变食欲，从而降低严重肥胖及其并发症的风险，减少令人痛苦的行为。这些潜在的发现可能也适用于其他严重肥胖的情况，包括下丘脑性肥胖（译者注：下丘脑腹内侧核损伤导致个体贪食而形成的肥胖）。

　　文献搜索策略和选择标准

　　我们在PubMed和Medline数据库上搜索了以英语写作并发表于2018年6月1日至2020年6月30日之间的相关文章。我们在医学主题标题和与本综述分章相关的几个副标题中使用了术语“Prader-Willi syndrome(普拉德-威利综合征，即俗称的小胖威利综合征)”。此外，自2008年以来，我们收集了所有关于该罕见病的出版物（超过10000篇文章）。MT目前正在更新法国的小胖威利综合征国家诊断标准，并审阅了2012年至2020年的文献，包括150篇关于该综合征内分泌方面的论文。