【醉仁心胸】心脏手术后KDIGO尿量标准对患者临床预后的预测效果

　　翻译：   周建文；审校：   邱郁薇 吴镜湘    

　　

　　上海交通大学附属胸科医院麻醉科

　　血清肌酐是肾损伤的经典标志物。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南的肌酐标准所定义的急性肾损伤（Acute Kidney Injury）可预测不良结局，即AKI与住院时间和重症监护室时间的延长、需要肾脏替代疗法和死亡率增加有关。然而，KDIGO指南的尿量标准对预后的预测效果还不是很清楚。尽管有研究表明，KDIGOUO在非心脏手术患者中可提供预测预后的作用，然而，尿量能否作为心脏手术后AKI的诊断指标尚不清楚。最近发表的一项研究表明，在心脏手术后AKI的分类上，KDIGOUO和KDIGOCr之间的一致性较差。当使用尿量进行AKI分期时，AKI的总体发病率较肌酐标准高出4倍，但大多数符合KDIGOUO标准的患者在术后不符合肌酐水平的诊断标准。此外，基于KDIGOUO的AKI患者在术后6至12个月未出现长期肾脏损伤。KDIGOUO的AKI分期与早期肾损伤指标（包括尿IL-18和NGAL浓度）无关。KDIGOUO诊断的AKI患者在心脏手术后没有经历更长的住院或ICU时间，而后者往往意味着疾病严重或术后病程复杂，而符合KDIGOCr诊断标准的AKI患者确实经历了更长的住院时间和ICU停留时间。因此，此研究提供的证据表明，KDIGOUO的标准可能会高估心脏手术后患者的AKI。

　　摘要

　　目标：改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南包括评估肌酐和尿量以诊断急性肾损伤(AKI)。然而，尿量能否作为心脏手术后AKI的诊断指标尚不清楚。本研究目的是评估心脏手术后符合KDIGO尿量标准的AKI患者是否也表现出肌酐或其他肾脏生物标志物升高造成的肾脏损伤，或者更严重的临床症状。

　　设计：前瞻性临床试验“6%羟乙基淀粉130/0.4在心脏手术中的应用”数据的二次分析。

　　研究对象：择期主动脉瓣置换术患者。

　　干预：无

　　测量数据和主要结果：141例患者术后24小时内按KDIGO尿量标准划分急性肾功能不全分期。从肾脏标志物（血清肌酐、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质钙蛋白[ ngal ]、尿白细胞介素 -18[ il-18]）、住院时间和重症监护室时长几个方面分别进行分析。按尿量标准诊断的AKI患者数量是肌酐标准（95[67%]比21[15%]）的4倍。大多数符合KDIGO术后AKI尿量标准的患者在术后一周内（77/95[81%]）或术后6-12个月内(27/29[93%])不符合KDIGO AKI的肌酐标准。参考尿量评估标准得到的较高AKI分期，与较高的NGAL、IL-18水平或较长的住院或重症监护病房住院时间无关。

　　结论：按KDIGO尿量标准分类的急性肾损伤与肾损伤的其他生物标志物或较差的患者预后无关。这些数据表明，心脏手术后使用KDIGO的尿量标准可能导致AKI分期过高；相关的内容还需要进一步的研究。

　　关键词：心脏外科；KDIGO，尿量，尿白细胞介素-18；尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白 

　　心脏手术后有高达45%的患者发生急性肾损伤（AKI），AKI可使患者术后死亡率增加3到14倍。目前最新的分类系统，即改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）根据血肌酐的增加和/或尿量的减少对AKI的严重程度进行分类。当AKI分期在肌酐标准和尿量标准不一致时，KDIGO建议选择较差的分期。

　　血清肌酐是肾损伤的标志物。KDIGO指南的肌酐标准所定义的AKI可预测不良结局，即AKI与住院时间和重症监护室时间的延长、需要肾脏替代疗法和死亡率增加有关。然而，KDIGO指南的尿量标准对预后的预测效果还不是很清楚。由于无法获得准确的尿量数据，许多研究没有应用尿量标准。还有一些研究结果不一。例如，根据KDIGO尿量标准进行AKI分期的心脏手术患者，与肌酐标准相比，死亡率不到一半。另外，其他人也报告了类似的死亡率。

　　围手术期的尿量评估尤其具有挑战性，因为少尿可能是急性失血和血容量减少的急性期反应，而不是肾脏损伤的征兆。此外，术中的其他因素，如围手术期使用利尿剂和体外循环启动时的甘露醇使用，可能会增加尿量，从而掩盖肾脏损伤。术中频繁的液体转移和血管内给药也可能混淆对尿量的分析。KDIGO尿量标准定义的AKI的实用性，特别是在心脏外科术后期间，需要进一步研究。

　　识别亚临床肾损伤和预测AKI的新的实验室方法正在探索中。尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（NGAL）和白细胞介素18（IL-18）有可能对ICU和住院时间、是否需要肾脏替代治疗和死亡率有提示意义。虽然尿NGAL和IL-18可预测肌酐标准定义的AKI，但与KDIGO尿量标准的相关性尚不清楚。

　　本研究目的是检验KDIGO尿量标准对心脏外科患者预后的预测作用。具体来说，作者拟检验KDIGO尿量标准定义的AKI患者是否也出现血清肌酐升高，ICU或住院时间更长。作者还拟检验KDIGO尿量标准与新的AKI生物标志物的相关性，特别是尿NGAL和IL-18。本研究主要假设，即根据KDIGO尿量标准定义为AKI的患者未不会出现肌酐水平的升高。次要研究是尿NGAL和IL-18浓度以及住院和ICU住院时间在KDIGO尿量标准定义的AKI期间没有差别。这项研究的目的是检验KDIGO尿量标准是否高估了心脏手术后的AKI。 

　　方法 

　　研究对象

　　本研究已获得机构伦理审查委员会批准（IRB#19-750）并豁免知情同意。研究团队对一项“心脏外科患者使用6%羟乙基淀粉130/0.4”的临床试验（ClinicalTrials：NCT02192502在患者入组前于2014年7月16日注册）所前瞻性收集的数据进行了二次分析。原临床试验已获得机构伦理审查委员会的批准和参与患者的书面知情同意（图1）。术中补液采用6%羟乙基淀粉130/0.4或5%人血白蛋白。有关研究的更多细节之前已经公布。

　　原始临床试验的排除标准包括：术前肾功能不全（肌酐>1.6 mg/dL）；肾功能衰竭伴少尿或与低血容量无关的无尿；血液透析；使用深低温停循环；对羟乙基淀粉或羟乙基淀粉辅料已知的超敏或过敏；血浆容量超负荷；严重高钠血症或高氯血症；颅内出血；妊娠或哺乳患者；以及危重成人患者，包括败血症患者。

　　所有参加原始临床试验的患者都被纳入这项二次分析（图1）。由于原始临床试验两组肾损伤标志物（包括尿NGAL和IL-18）没有差异，所以结合起来进行分析。这项分析遵循了流行病学指南中适用的加强观察性研究报告（STORBE）的原则。

　　测量数据

　　术后前24小时每6小时测量一次尿量，以KDIGO尿量标准（KDIGOUO）评估AKI。KDIGOUO每隔6小时评估一次，无时间重叠。KDIGOUO标准采用实际体重。根据KDIGO肌酐标准（KDIGOCr）测定术后前7天的血肌酐峰值浓度以评估AKI（表1）。术前评估时测量基线血肌酐。评估住院时间和ICU的停留时间（以天数计算）。

　　测定术后1小时尿NGAL和IL-18浓度。虽然尿NGAL和IL-18水平可能会持续升高几天，但我们之所以使用术后1小时的浓度，是因为这些生物标志物比尿量或血清肌酐能更早地识别AKI。尿NGAL（Human Lipocalin-2/NGAL Quantikine ELISA Kit，R&D Systems，Minneapolis，MN）和IL-18（Human IL-18 ELISA Kit，医学和生物实验室公司，名古屋，日本名古屋）采用研究级分析方法。在术后6至12个月的随访中，采用血肌酐浓度来评估长期肾功能。

　　统计分析

　　通过KDIGOUO的AKI分期评估，总结患者的特征，包括人口统计学、病史和药物。根据需要以均值（标准差[SD]）、中位数[Q1，Q3]和N（%）对统计数据进行汇总。 

　　主要分析

　　主要分析评估术后7天内血肌酐峰值水平是否与KDIGOUO定义的术后AKI分期（无AKI，1期，2/3期）不同，采用方差分析(ANOVA)检验。以KDIGOCr分类为参照的混淆矩阵显示AKI按尿量分类和AKI按肌酐分类的一致性。由于仅有少数患者发展为AKI 2期和3期，作者评估了AKI分期≥1期（汇总所有AKI分期）按尿量分类与AKI分期≥1（按肌酐分类）的一致性。采用混淆矩阵检验AKI按尿量分类与AKI按肌酐分类的一致性，并报告为Kappa值。Kappa值测量KDIGOUO和KDIGOCR分类AKI事件(AKI分期≥1或者无AKI)的一致性，其中Kappa值越高，一致性越好。然后，汇总所有AKI分期，报告KDIGOUO分类的准确性、敏感性和特异性，可信区间为95%。准确率定义为KDIGOUO正确分类的病例比例（包括AKI阳性病例和AKI阴性病例）。敏感度定义为KDIGOUO分类的AKI事件数除以KDIGOCr约定分类的AKI事件数。特异性是由KDIGOUO分类的真实非AKI事件的数量除以KDIGOCr分类的非AKI事件的数量。

　　次要分析

　　通过方差分析评估KDIGOUO分期（无AKI，AKI 1期，AKI 2/3期）与临床结果的关系，包括ICU时间和住院时间。方差分析评估KDIGOUO分期（无AKI，AKI 1期，AKI 2/3期）与尿NGAL和尿IL18浓度的关系。肌酐水平、住院时间、ICU时间、尿NGAL和IL-18水平进行对数转换。敏感性分析评估KDIGOCr的AKI分期（无AKI，AKI 1期，AKI 2/3期）与住院和ICU住院时间之间的关系。

　　探索性分析

　　术后随访6~12个月，KDIGOCr定义的远期肾脏结局与KDIGOUO定义的AKI进行汇总。

　　主要分析的显著性水平定为0.05，经多重测试调整后的次要分析显著性水平定为0.013（即0.05/4， Bonferroni校正）。 

　　  

　　效能评估

　　根据主要分析估计样本量。假设肌酐水平服从对数正态分布，均值（标准差）为0.07（0.4）。KDIGOUO定义的1期和2、3期组的肌酐水平分别高1.5倍和2.0倍具有临床意义。假设80%的患者没有AKI风险，15%的患者有AKI风险，5%的患者有肾损伤/肾衰竭，总共需要141名患者以达到95%的检测效能。 

　　结果

　　研究对象特征

　　共有141名患者符合入组标准纳入分析。在KDIGOUO标准诊断的AKI患者，平均体重指数、患者的百分比以及口服降糖药物或胰岛素的使用率显著高于非AKI患者。其余患者特征和围手术期变量在AKI患者和非AKI患者之间相似（表2）。肌酐中位数[Q1，Q3]峰值出现在术后3.3[2.2，5.4]天。

　　    

　　主要分析

　　在141个病人中，与KDIGOCr相比，KDIGOuo诊断的AKI ≥1期患者的数量超过KDIGOCr诊断的AKI ≥1期患者的4倍（KDIGOUO诊断的AKI≥1期95例（67%）VS KDIGOCr诊断的的AKI≥1期21例 [15%]）。大多数KDIGOuo诊断的AKI分期≥1期的患者，在手术后一周内没有达到肌酐诊断标准（95例中有77例（81%）KDIGOUO的AKI分期≥1期患者不符合KDIGOCrAKI）（表3）。KDIGOUO无法对KDIGOCr诊断的AKI分期≥1期患者的肾损伤进行分类（21例患者中有3例（14%）KDIGOCr诊断为AKI分期≥1期未达到KDIGOUO标准），尽管这些患者术后6-12个月内均未演变成长期AKI或需要肾脏替代治疗。

　　总体准确率（95%可信区间）为0.43（0.35，0.52）。KDIGOUO检测AKI≥1期的灵敏度为0.85（0.64，0.97），特异度为0.36（0.27，0.45）。KDIGOUO和KDIGOCr两种方法的一致性较差（Fleiss Kappa=0.10）。术后血清肌酐水平在KDIGOUO定义的AKI分期之间没有显著差异（方差分析p=0.90）（图2）。

　　次要分析

　　KDIGOUO定义的AKI分期与ICU住院时间无关，KDIGOUO定义的所有AKI分期的ICU住院中位数为2天，p=0.46（图3）。住院时间、尿NGAL和尿IL-18在KDIGOUO定义的AKI分期间没有显著差异（图3和图4）。

　　对KDIGOCR定义的急性AKI和与重症监护病房停留时间和住院时间之间的相关性，敏感性分析发现KDIGOCR定义的急性AKI患者，ICU停留时间（p<0.001）和住院时间（p<0.001)）至少有一组存在差异。KDIGOCr诊断为1期AKI的患者较无AKI组ICU住院时间延长，KDIGOCr诊断的AKI1期和2、3期的患者住院时间均长于无AKI组（图5）。

　　探索性分析

　　大多数KDIGOUO定义的AKI患者在术后6-12个月不符合KDIGOCr标准（29例（93%）术后6-12个月KDIGOUO定义的AKI患者肌酐没有升高）（图6）。 

　　  

　　讨论

　　这项研究表明，在心脏手术后AKI的分类上，KDIGOUO和KDIGOCr之间的一致性较差。当使用尿量进行AKI分期时，AKI的总体发病率高出四倍，但大多数符合KDIGOUO标准的患者在术后期间不符合更常用的肌酐水平的诊断标准。此外，基于KDIGOUO的AKI患者在术后6至12个月未出现长期肾脏损伤。KDIGOUO的AKI分期与早期肾损伤指标（包括尿IL-18和NGAL浓度）无关。KDIGOUO诊断的AKI患者在心脏手术后没有经历更长的住院或ICU时间，而后者往往意味着疾病严重或术后病程复杂，而符合KDIGOCr诊断标准的AKI患者确实经历了更长的住院时间和ICU停留时间。因此，此研究提供的证据表明，KDIGOUO的标准可能会高估心脏手术后患者的AKI。

　　虽然大多数KDIGOCr评估的AKI分期≥1期的患者也因低尿量而符合KDIGOUOAKI分期≥1期的标准，但只有少数KDIGOUO评估的AKI患者出现肌酐升高。结果表明，相较于KDIGOCr，KDIGOUO诊断AKI分期的敏感性较高（0.85），而特异性较低（0.36），准确性较差。KDIGOUO诊断AKI假阳性率很高，因此许多KDIGOUO诊断的AKI分期≥1期的患者并不符合KDIGOCr的AKI分期≥1期的标准。此外，对于肌酐水平被KDIGOCr分类为2期或3期AKI的2名患者，KDIGOUO未能诊断出AKI。当然，这可能与心脏手术本身、以及电解质和液体的变化会改变尿量有关。此外，还有失血和低血容量、体外循环等因素引起的肾血管收缩，以及围手术期应激导致的血管加压素、醛固酮和肾素的释放也可能导致术后尿量减少。再者，当血容量过高、过度补液和利尿剂增加尿量时，尿量标准可能无法发现肾脏损伤。这些围手术期变量可能会混淆尿量测量，导致根据尿量和肌酐标准确定为AKI的患者存在差异。 

　　  

　　图2.心脏手术后患者根据KDIGOUO标准评估的AKI不同阶段的肌酐水平没有差异(ANOVA p值=0.90)。

　　  

　　图3.符合KDIGOUO AKI标准的患者在(A)ICU住院时间(P=0.46)和(B)住院时间(P=0.76)方面没有差异。

　　正如之前报道的那样，KDIGOCr确认的AKI患者住院时间和ICU时间较长。相反，KDIGOUO确认的AKI患者住院时间和ICU的住院时间都没有延长。此外，KDIGOUO与长期肾脏损伤无关。因为既往AKI是慢性肾脏疾病和终末期肾脏疾病的危险因素，这些数据质疑了KDIGOUO对短期和长期围手术期风险分层的有效性。

　　其他人也提出，尿量标准对心脏手术后患者AKI的分期过高。比较每个AKI阶段的结果显示，患者仅满足KDIGOCr或同时满足KDIGOCr和KDIGOUO的患者的预后比仅符合KDIGOUO的患者更差。此外，既往的AKI分期指南显示，符合肌酐标准诊断的AKI患者比未发生AKI的患者预后更差，但符合尿量标准的AKI患者与无AKI的患者相比，并无显著差异。尽管KDIGO和急性肾损伤网络指南中的尿量标准相同，但这项分析有所不同，因为它是对符合KDIGOUO标准不同AKI阶段结果的比较，而不是对比是否存在AKI进行比较。最终，这些研究通过不同的评估得出了相似的结论，表明KDIGOUO可能无法对心脏手术后的患者进行适当的风险分层。 

　　   图4.符合KDIGOUO AKI诊断标准的患者没有表现出肾脏损伤的生物标志物升高，包括(A)尿NGAL(P=0.35)和(B)尿IL-18(P=0.13)。     图5. 符合KDIGO   Cr   AKI标准的患者在(A)ICU住院时间(方差P<.001)和(B)住院时间(ANOVA P<.001)方面存在差异。AKI1期ICU住院时间明显长于无AKI。KDIGO   Cr   1期和第2/3期住院时间较无AKI者长。  

　　这项研究提供了有关KDIGOUO与肾损伤早期生物标志物关系的新信息。尿NGAL和IL-18升高是心脏手术患者亚临床AKI和早期肾小管损害的有用指标。临床试验经常使用这些生物标志物来早期检测AKI或识别较轻的肾损伤。然而，本研究发现，随着KDIGOUOAKI分期的升高，尿IL-18和NGAL浓度中位数仅有轻微升高，且临床意义不显著。尿NGAL和IL-18水平与KDIGOUO之间的关系进一步支持KDIGOUO可能对肾损伤进行了过度诊断类的观点。

　　这些结果可能无法能推广到其他患者群体。当然，一项研究表明，KDIGOUO在非心脏手术患者中可提供预测预后的作用。在非心脏手术患者中，符合KDIGOUO的AKI患者死亡率和住院时间的增加。在ICU患者中，KDIGOUO标准也与不良结果相关，包括住院时间和ICU时间延长，死亡率增加。此外，少尿是符合KDIGOCr标准的AKI住院非重症病人死亡的危险因素。因此，与其他患者群体相比，用尿量来衡量心脏手术后患者肾脏损伤不太可靠。

　　与没有AKI的患者相比，KDIGOUO定义的AKI患者的体重指数更高，并且糖尿病患病率也更高。体重指数增加与KDIGOCr标准下AKI分期的相关性已有报道，这可能与肥胖相关的肾小球滤过率增加和肾小球高滤过有关。这也可以解释KDIGOUO标准的AKI患者体重指数较高的原因。然而，与血清肌酐的测量不同，尿量是经过调整的，因为体液总量与体重成正比。KDIGO标准没有具体说明实际体重与理想体重的使用，但研究表明，尽管还没有具体结论，但实际体重对识别AKI更敏感。使用实际体重可能是导致本研究中观察到的KDIGOUO特异性较差的原因之一，因为尿量和体重可能不符合线性关系；因此，肥胖患者在没有AKI的情况下可能更容易达到KDIGOUO的诊断标准。糖尿病患者可能更容易因为肾内动脉硬化和非炎症性肾小球损害而出现低尿量。由于这些生理变化，较高的体重指数和糖尿病可能会影响KDIGOUO准确识别AKI的能力。

　　根据KDIGO指南规定的时间段，术后1周测定血肌酐，24小时测定尿量。24小时的尿量测量被认为是合适的，因为尿量是在ICU中测量得最准确的，心脏手术患者通常在术后一天后就会离开ICU病房。虽然尿量反映的是肾小球滤过率，但肌酐在肾损伤后需要时间积累；从而解释了在本研究观察到的术后第三天血清肌酐峰值的延迟。另外，来自危重患者的报告显示，尽管在尿量减少和血清肌酐增加之间存在时滞，但大多数患者在入院24小时内都达到了尿量和血清肌酐标准。然而，KDIGOUO和KDIGOCr在测量时间上的差异并不影响这项分析的结果，因为将测量时间改为相同时间只会增加组间的显著差异。例如，根据术后第一天的尿量，67%的患者符合AKI的标准；较长的尿量评估时间（例如，七天）只会增加这一比例。另一方面，术后经过7天的肌酐浓度测量，只有14%的研究人群患有AKI；更短的时间框架会进一步减少这个数字。因此，测量持续时间的差异并没有减少尿量和肌酐标准之间AKI分类的显著差异。

　　尽管这项研究的数据是在原始临床试验进行期间前瞻性采集的，但该项调查仍存在其回顾性设计所固有的局限性。此研究样本量较小，符合KDIGOCr诊断的病例数也较少，因此，无法检验KDIGOUO预测KDIGOCr的能力，而是将KDIGOUO与术后肌酐浓度进行了比较。在这项研究中，141名患者的住院死亡率为零，没有患者需要肾脏替代治疗，因此，无法验证KDIGOUO与这些不良结果的相关性。尿量标准每六小时测量一次，而不是一次前进一个小时的滚动六小时区块。使用滚动的6小时区块可能会导致KDIGOUO对AKI的估计更高。尿液NGAL和IL-18的测定没有根据尿量进行调整。此外，此研究没有分别评估6%羟乙基淀粉130/0.4组和5%人白蛋白组，尽管这两组都用于心脏手术的容量复苏，且此前的报告没有发现在肾脏损伤方面的任何差异。此外，尿NGAL和IL-18的测定没有针对肾毒性药物进行调整。然而，KDIGOUO的数据显示，有AKI和没有AKI的患者在ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的使用上没有显著差异。这项分析评估了KDIGOUO与术后1小时测定的尿NGAL和IL-18的关系；如果在以后收集尿NGAL或IL-18的测定，这种关系可能会有所不同。最后，这项研究仅限于主动脉瓣置换术的主动脉瓣狭窄患者，尽管在接受冠状动脉旁路移植术或其他瓣膜手术的患者中，AKI的尿量指标大体相同。

　　综上所述，KDIGOUO分期标准在心脏手术患者中预测预后的作用有限，没有证据支持符合KDIGOUO诊断的AKI与肾脏损伤的其他指标相关，包括血肌酐升高，尿NGAL或IL-18升高，住院或ICU时间延长。因此，这项研究证据表明，使用KDIGOUO标准来识别心脏手术后AKI对于风险分层或临床决策可能是不可靠的。需要进一步的研究来确定KDIGOUO在心脏手术后的有效性，特别是在AKI分期2和3的患者中。

　　翻译：周建文

　　审校：邱郁薇 吴镜湘

　　参考文献

　　Prognostic Utility of KDIGO Urine Output Criteria After Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2021;35(10):2991-3000. doi: 10.1053/j.jvca.2021.02.027. Epub 2021 Feb 13.   

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