神经危重症监护中蛛网膜下腔出血患者的PaCO2管理

　　

　　      动脉血中的二氧化碳分压(PaCO2)是一种影响脑血流和急性脑损伤后脑水肿和缺血风险的强效血管调节剂。反过来，上述两种并发症都与动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者预后差有关。我们的研究目的是分析PaCO2水平对aSAH病程和预后的影响。我们纳入了在同一医疗机构接受过13.5年以上治疗的aSAH患者(n=633)。在患者发病后的2周内，每天记录动脉血气测量的PaCO2值。研究终点为:延迟性脑缺血(DCI)、颅内压升高> 20 mmHg导致保守治疗无效，需要进行开颅减压术(改良Rankin评分> 2)，随访6个月预后差。通过受试者工作特征曲线分析确定14天内每日PaCO2水平最低和最高的临床相关临界值。使用多变量分析研究特定亚组与研究终点的相关性。PaCO2值的最佳范围确定在30至38 mmHg之间。初始状态较差的aSAH患者(WFNS 4/5)的PaCO2值在30-38 mmHg范围内的可能性较小(p<0.001, OR=0.44)。在多变量分析中，PaCO2值在30至38 mmHg之间与较低的颅骨减压手术风险(p=0.042, aOR= 0.27)和DCI发生率(p=0.035;aOR=0.50)，不良预后风险(p=0.004;优势比=0.42)具有相关性。本研究的数据显示，在aSAH急性期正常平均低PaCO2值与患者预后之间存在独立的正相关关系。这种影响可能是由于颅内高压的降低和脑血流的改变。

　　      动脉血中的二氧化碳分压(PaCO2)是一种影响脑血流(CBF)进而影响颅内压(ICP)的强效血管调节剂。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)的情况下，这种脑血管反应性似乎没有受到影响。因此，PaCO2改变可能影响动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后常见并发症的风险，如延迟性脑缺血(DCI)或ICP升高。这两种并发症都与蛛网膜下腔出血患者预后不良有关。

　　      极度低碳酸血症(PaCO2<30 mmHg)曾用于创伤性脑损伤(TBI)患者中，以降低颅内压，但由于其对预后的负面影响，目前已被放弃。目前aSAH患者的神经危重症护理指南主要包括对脑血管痉挛、血压和ICP升高的管理。然而，并没有关于PaCO2管理的建议，现有的文献也仅限于一些小的研究。特别的是，一项由6名患者组成的监测研究显示，在PaCO2水平升高的aSAH患者中，CBF和组织氧合增加，而Solaiman和同事认为长时间低碳酸血症和患者预后不良有关。此外，另一项试验报告了在发病后的前24小时PaCO2值轻微升高可改善患者疗效。

　　      本文中，我们在一个大型医疗机构中进行了一项连续性研究，旨在分析PaCO2水平对aSAH的过程和结果的影响。

　　 

　　方法

　　      研究人群。这是一项基于机构观察性aSAH数据库(在德国临床试验注册，唯一标识:DRKS00008749)的回顾性研究，该数据库纳入了2003年1月至2016年6月在我们机构进行连续治疗的所有颅内动脉瘤破裂患者。排除标准为:(a)霉菌性动脉瘤;(b)发病后超过48小时入院;(c)对破裂的动脉瘤不予治疗;（d）入院后住院时间<72小时。

　　      本研究获得了机构伦理委员会(ethik - commission, Medizinische Fakult?t der Universit?t Duisburg-Essen，注册号:15-6331-BO)的批准，并按照1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案中规定的伦理标准进行了研究。该研究已在德国临床试验注册中心(DRKS，唯一标识:DRKS00008749)注册。在纳入数据库之前，所有患者或其亲属均在治疗合同内给予书面同意。

　　 

　　      SAH管理。所有患者在发病后首先在我们的神经外科重症监护室住院至少10天，然后在我们的中级护理病房进一步监测至少4天，除非是生存时间较短的病例。急性脑积水采用脑室外引流术(EVD)治疗。进一步保守的aSAH治疗根据最新指南，包括口服尼莫地平和液体平衡维持3周。对于自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的保守和有创治疗在其他地方有详细的描述。通过数字减影和或计算机断层扫描(CT)血管造影确认出血源。治疗决策由介入性神经放射科医生和随时待命的血管神经外科医生之间经过跨学科讨论得出。监测方法包括每日经颅多普勒超声、经EVD的颅内压监测和每小时从动脉采集3个血气样本。在动脉瘤治疗期间，进行机械通气(MV)，并根据患者的肺部和临床情况尽快停用。

　　      所有患者在动脉瘤治疗后24小时内常规进行CT扫描。此外，如果患者在意识清醒的状态下出现任何神经功能恶化或长期损伤，则需要进行额外的CT成像。

　　 

　　      ICP的保守治疗和手术治疗。对于持续颅内压升高>20 mmHg的患者，采取保守治疗，将脑灌注压维持在>60 mmHg以下:

　　      1. 第一级:输注儿茶酚胺，维持正常体温，头部抬高至30度，深度镇静，20%甘露醇行渗透压性治疗，加强脑脊液引流。

　　      2. 第二级:镇静，使用氨丁三醇和巴比妥酸盐镇静，由突发抑制脑电图模式引导。

　　      保守治疗后ICP持续升高难治性患者，行减压性颅骨切除术(DC)。对于ICP管理，PaCO2水平没有特定的目标区域。

　　      数据管理。我们回顾了患者人口统计学、临床、实验室和所有放射学参数的数字档案和影像。为了评估PaCO2在aSAH的病程和预后中的价值，记录了发病后的前14天PaCO2的每日最高和最低值。

　　      我们采用世界神经外科联合会分级系统(WFNS)记录aSAH的临床严重程度。为了进行统计学分析，我们将患者病情分为好(WFNS 1-3级)和差(WFNS 4-5级)。在评估放射学严重程度时，采用原Fisher量表，进一步分为低评分(Fisher量表1和2)和高评分(Fisher量表3和4)。

　　      与手术入路或脑出血无关的梗死，在早期动脉瘤闭塞后≤48小时为早期梗死，在动脉瘤闭塞后48小时为延迟脑缺血(DCI)。所有影像学数据由最后一位作者(RJ)在当时采用盲法得出所有临床信息。

　　      

　　      记录MV在病程中的总时间。> 7天的MV定义为延长MV。如果肺部改变和或实验室感染指标升高，则通过胸片诊断为肺炎。按照德国医院肺炎指南进行治疗。

　　      在aSAH后6个月进行常规门诊随访，使用改良Rankin量表(mRS)测量患者功能结果。mRS大于2分为预后不良。

　　 

　　      统计分析。主要研究终点是PaCO2值与:(1)aSAH后6个月不良预后的风险，(2)DCI的发生，(3)保守治疗无效的DC的必要性之间的关联。PaCO2值与患者的基线特征相关。所有统计分析均使用SPSS 22 for Windows (IBM Corp.)软件。显著性水平为p<0.05。

　　      根据与主要研究终点的相关性，通过ROC分析定义了14天内每日PaCO2水平最低和最高的临床相关临界值。之后，整个队列被分为两组:

　　      1. PaCO2值在ROC定义的临界值范围内的患者称为“最佳PaCO2”组;

　　      2. 其余记录超过PaCO2限值(低于最低临界值和或高于最高临界值)的aSAH患者被归为“非最佳PaCO2”组。

　　      对PaCO2相关组的分配与研究终点之间的关联进行了多变量评估，使用二元logistic回归分析对研究终点进行了终点相关混杂因素调整。为了分析ICP保守治疗无效患者进行DC的必要性，我们排除了ICP保守治疗开始前入院时进行了DC的患者(n=145)。缺失数据通过多重归因处理。

　　结果

　　      患者的人口统计学特征。共有633名患者符合本研究的条件(见图1)。66.7%的患者首次CT表现为严重蛛网膜下腔出血(n=538;91.2%)。大约一半的患者入院时为WFNS 4-5级(n=300;47.4%)。4例患者中有1例发生DCI (n=153;24.2%)， 49.5% (n=311)患者随访6个月预后不良。有关队列特征的详细概述，请参见补充材料中的表1。

　　确定临床相关PaCO2最低或最高临界值，并将患者分配到PaCO2相关组

　　      根据ROC分析调查患者14天最低或最高平均PaCO2水平和研究终点，临床相关的最低14天平均PaCO2临界值设为30 mmHg，最高14天平均PaCO2临界值设为38 mmHg。据此，将PaCO2值在上述范围内的aSAH患者(n=109)纳入“最佳PaCO2”组，其余患者(n=524)纳入“非最佳PaCO2”组。详见补充材料和图1、2和表2。表1给出了不同终点的平均PaCO2值的详细列表。

　　

　　图1 本研究的纳入流程图

　　

　　 表1 不同终点间最低及最高平均PaCO2值分布概况

　　

　　表2 统计学分析得出最佳和非最佳PaCO2组的人口统计学和临床基线特征。有统计学意义的p值用粗体标出

　　

　　图2(A)难治性ICP增加导致DC的风险分布，(B) DCI和(C)最佳PaCO2组与非最佳PaCO2组预后差的风险分布。

　　PaCO2分组和基线特征

　　      初始临床症状较差的aSAH患者(WFNS分级4-5级)的PaCO2值在最佳范围内的可能性较小(p<0.001;优势比[或]=0.44;95%可信区间[95% CI] 0.28-0.68)。患者的其他基线人口学和临床特征与 PaCO2组无显著相关性(表2)。

　　外科ICP管理

　　      “最佳PaCO2”组的患者较少出现对保守治疗无反应而导致ICP增加。因此，该患者组不太可能需要DC (p=0.042;调整一个或= 0.27;95%CI 0.08-0.96，见表3和图2A)。

　　

　　表3 影响DC需求的多因素分析。有统计学意义的p值用粗体标出

　　DCI和血管痉挛风险

　　      在“最佳PaCO2”组中，DCI的总发生率显著降低(图2B)。PaCO2对DCI发生的影响与临床或影像学上aSAH严重程度、年龄、血管痉挛、肺炎和MV延长无关(p=0.035;aOR=0.50;95%可信区间0.26-0.95;表4)。

　　

　　表4 影响DCI发生和不良结局的多因素分析。有统计学意义的p值用粗体标出

　　功能学结果

　　      多因素分析显示，“最佳PaCO2”组患者在6个月随访时出现不良结局的风险显著降低:p=0.004;aOR=0.42;95%CI 0.23-0.76(见表5和图2C)。

　　

　　表5 影响不良结局发生的多因素分析。有统计学意义的p值用粗体标出

　　讨论

　　      本研究旨在评估PaCO2水平对aSAH主要并发症(如DCI的发生和难治性ICP增高)和功能预后的影响。因此，我们定义了一个介于中度低碳酸血症(≥30 mmHg)和轻度正碳酸血症(≤38 mmHg)之间的最佳PaCO2窗。前2周PaCO2值在此范围内的aSAH患者，由于保守治疗无效的ICP增高和aSAH后6个月预后不良、DCI、DC的风险较低。

　　保守治疗无效的PaCO2和ICP升高

　　      在严重脑梗死的情况下，DC是一种常见的神经外科治疗方案，用于保守治疗无效的持续性ICP增高。与脑卒中不同，在aSAH中没有明确的DC指征和时间指南。持续的ICP增加导致DC的患者往往面临较差的结局。因此，早期预防这种顽固性ICP增加对aSAH患者的预后至关重要。

　　      众所周知，PaCO2的降低导致ICP值的降低，这种影响的病理生理背景与小动脉血管收缩有关，特别是在软脑膜和皮层血管。这一机制降低了脑血流，并被认为通过减少脑水肿的发展进而降低ICP。历史上，极端低碳酸血症(<30 mmHg)常用于降低TBI患者的ICP。然而，由于PaCO2<30 mmHg患者的功能预后较差，这种做法后来被放弃。值得注意的是，PaCO2在中度低碳酸血症时也可能有降低ICP的作用。在我们的队列中，与其余的aSAH队列相比，PaCO2值在30 - 38mmhg之间持续正常低值水平的个体对保守治疗无效的ICP增高风险更低。因此，PaCO2管理可能成为aSAH保守ICP治疗的一个有效部分。

　　PaCO2和DCI风险

　　      DCI的发生对aSAH的病程和预后有重要影响。DCI在aSAH中的确切病理生理学尚未完全了解，但DCI的多因素病因是可能的。尽管脑血管痉挛、炎症因子、微血栓形成和皮层扩散性去极化也可能在DCI的发展中发挥作用，脑血管痉挛是DCI和aSAH的主要机制之一，其治疗包括尼莫地平、诱发高血压和血管痉挛松解。

　　      PaCO2在两个方向的剧烈改变也可能导致aSAH后DCI风险。一方面，高碳酸血症与颅内压升高和随后的脑灌注压和CBF降低有关。另一方面，由于血管收缩，低碳酸血症也可导致CBF下降。同时，脑血管痉挛患者诱发高血压可能会缓解低碳酸血症对CBF的血管收缩作用。因此，在TBI队列中观察到的低碳酸血症的负面临床影响并不会在aSAH中达到同样的程度。相反，中度低碳酸血症和诱发高血压可能是预防DCI的最佳条件。这可能解释了我们的研究结果，即PaCO2值在30 - 38mmHg之间的aSAH患者DCI风险较低。这种PaCO2和DCI风险之间的独立关联使aSAH患者中PaCO2与CBF和DCI之间的潜在联系的研究更具吸引力。

　　aSAH后PaCO2和预后

　　      我们的数据强调适度降低PaCO2独立地降低了aSAH后不良结局的风险。在创伤性脑损伤和脑血管意外中，严重的低碳酸血症与不良预后和死亡率相关。至少对于创伤性脑损伤，临界值在27 - 32 mmHg之间。在创伤性脑损伤治疗中，极端低碳酸血症(30 mmHg)也没有显示出相关优势。卒中患者中也有类似的结果。有趣的是，在排除主要血管闭塞和主要包括出血性卒中的亚组分析中，低碳酸血症显示了降低死亡率和更好的结局的趋势。aSAH的数据非常稀少，表明PaCO2水平经常低于35mmhg的患者预后较差。这种与我们结果的差异可能与以下事实有关:本研究中“< 35mmhg PaCO2”组也包括PaCO2值< 30mmhg的个体。最近发表的数据表明，PaCO2值经常达到正常高值(>40 mmHg)对aSAH患者是有害的。

　　      总之,本研究在前瞻性对照试验中已证实，在动脉瘤破裂后最初2周应用“正常低值PaCO2”可降低DCI、难治性ICP增加和不良预后的风险，提示可将特定PaCO2目标范围纳入未来的aSAH后需要MV的患者管理指南中。

　　限制

　　      本研究的主要缺点是其回顾性设计，导致数据的准确性和一致性低于前瞻性收集的数据集。这一劣势可被研究队列的规模、严格的排除标准和稳健的统计评估所抵消。我们的数据不允许PaCO2水平和相应的ICP之间存在直接联系。通过使用ICP增加的临床表现替代参数，即保守和外科ICP治疗，只能间接地建立这种联系。此外，本研究并不仅仅只纳入在整个监测期间进行了通气的患者。为了解决这一潜在的偏倚风险，对结果进行了机械通气时间的校正。

　　结论

　　      我们的数据表明，动脉瘤破裂后的最初几周内，正常低值的PaCO2可能对aSAH患者有益。这种效果通过降低DCI和颅内高压得到验证，从而降低了我们队列中PaCO2值在30 - 38mmHg之间的aSAH患者的不良结局发生率。本研究的结果迫切需要对正常低值PaCO2治疗对aSAH患者的临床益处进行前瞻性研究来得以验证。

　　

　　原文链接

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34584136/

　　

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　　                 湖南省重症医学临床医学研究中心

　　翻译：彭小凡  陈采霞

　　编辑：刘姿岑

　　校对：马新华

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