分站式杂交消融术与微创迷宫消融术治疗长程持续性心房颤动随机对照研究的中长期随访结

　　心房颤动（房颤）是 21 世纪的心血管流行病，虽是非致命的慢性疾病，但容易引起卒中、心力衰竭、动脉栓塞等致命不良事件[-]。文献[]报道房颤是导致卒中的最重要因素之一，房颤患者脑卒中的年发生率为 5%，是无房颤患者的 5～17 倍；房颤患者丧失左心房原有的功能，使得心功能降低约 30%，增加心力衰竭的发生率；相比于正常窦性心律人群，房颤患者人群的死亡率是前者的 2～4 倍[, -]。

　　目前长程持续性房颤（long-standing persistent atrial fibrillation，LSPAF）的非药物治疗方式主要包括导管消融术和外科迷宫消融术。其中，微创迷宫消融术因其创伤少、出血少、恢复快，日渐成为外科手术治疗孤立性房颤的首选术式。但单独的导管消融术和外科消融术治疗 LSPAF 的远期成功率不满意，房颤容易复发。近年来，越来越多的国内外中心逐渐开展结合导管消融和微创迷宫消融术（thoracoscopic epicardial ablation，TEA）的杂交消融术（hybrid procedure），初步取得不错的成果[-]。目前在杂交消融领域，既缺乏对杂交消融的系统性临床研究结果，也未见杂交消融与单纯的导管/外科消融的对比。高级别临床证据的匮乏，使杂交消融方案的有效性、安全性仍然难以令人信服，优点难以体现。

　　自 2017 年 1 月，本中心针对LSPAF开展临床试验—分站式杂交消融术与单纯微创迷宫消融术治疗 LSPAF 有效性的前瞻性随机对照研究（THAT-LSPAF 研究），旨在评价并比较 LSPAF 患者接受分站式杂交消融术治疗的有效性是否优于单纯的微创迷宫消融术，评价两种治疗策略的长期随访结果差异。THAT-LSPAF 研究将为明确杂交方案中导管消融术的时机提供临床证据。本文所报道该研究中长期随访的结果。

　　患者的纳入与排除标准：① 年满 18 岁及以上；② 房颤症状的持续时间至少 1 年；③ 有超声心动图、心电图证据确诊的孤立性 LSPAF 患者；④ 签署知情同意书。

　　患者的排除标准：① 继发于其它可逆性疾病的继发性房颤；② 永久性房颤或房颤症状持续时间不足 1 年；③ 经胸超声心动图或经食管超声心动图提示左心房内径>55 mm；④ 心脏内存在块团或血栓；⑤ 未得到良好控制的难治性心力衰竭和（或）超声心动图提示左室射血分数<30% 的患者；⑥ 具有左心耳封堵术、左心耳夹闭术或左心耳切除术既往史；⑦ 具有心脏手术既往史严重的胸廓畸形；⑧ 既往有右胸手术史者、肺结核、胸膜结核、缩窄性心包炎等，胸腔可能存在广泛黏连等不适宜行胸腔镜手术的情况；⑨ 合并有严重冠状动脉病变；⑩ 合并严重肝肾功能不全：谷草转氨酶（AST）>80 U/L、谷丙转氨酶（ALT）>80 U/L、肌酐（CRE）>132 μmol/L；? 预期寿命不足 2 年的患者（如多器官功能衰竭、合并恶性肿瘤等）；? 怀孕妇女等需避免接受，或不愿意接受射线照射者。

　　在 THAT-LSPAF 研究中，所有经过筛选并符合条件的患者均接受微创迷宫消融术。经过空白期后，所有患者将接受首次 7 d 动态心电图检查。根据结果，无服用抗心律失常药物且保持窦性心律者，将被随机（采用完全随机化分组，通过 Microsoft Excel 2016 生成随机数，按余数分组。该研究并未采用盲法）分至杂交手术组（HA 组）和单纯外科组（TEA 组）。前者接受心内电生理检查、基质标测和导管消融。另一方面，两组患者在分组后将接受 24 个月以上的随访。具体研究流程见。

　　本研究采用双侧双孔法，非体外循环、胸腔镜下改良 Mini-Maze 迷宫射频消融术见、。

　　在右侧入路中，先后完成：① 右侧肺静脉隔离（ATRICURE? ISOLATOR 射频消融钳钳夹右肺静脉前庭 3 次，消融 6 次）；② 左房顶线（左上肺静脉-右上肺静脉连线）消融；③ 左房底线（左下肺静脉-右下肺静脉连线）消融；④ 上下腔静脉间连线以及该连线至三尖瓣环消融（② ～④：ATRICURE? PEN 消融笔）。

　　而左侧入路，先后完成：① 左心耳切除（ETHICON? Echelonflex 45 ENDOSTAPLER 切割吻合器）；② 电刀切开马氏韧带（ligament of Marshall）消融；③ 左侧肺静脉隔离（ATRICURE? ISOLATOR 射频消融钳钳夹左肺静脉前庭 3 次，消融 6 次）；④ 补充消融左房顶线、左房底线；⑤ 左下肺静脉-二尖瓣环连线；⑥ 左上肺静脉-残余左心耳连线（④～⑥：ATRICURE? PEN 消融笔）。

　　术后未复律患者可行药物或同步电击复律。

　　在微创迷宫消融术后设置了 3 个月的空白期。空白期内，患者需接受华法林/利伐沙班/达比加群抗凝，并口服胺碘酮。在这期间所有房性心律失常，包括房性心动过速、心房扑动、房颤，均不视为房颤复发。空白期后的 7 d 动态心电图结果将决定患者是否进入分组，只有结果为窦性心律且未服用抗心律失常药的患者将被随机地分到 HA 组 或 TEA 组 。HA 组患者需要立即接受下一步干预—心内电生理检查及导管射频消融术。

　　术中分别建立左、右心房电解剖、窦律下激动、窦律下基质、心动过速下激动及心动过速下基质模型。对于微创迷宫消融术消融路径设置存在的漏点处，进行射频消融补充外科迷宫消融路径设置，并于各个肺静脉内及心房起搏双向验证消融线阻滞。完成盒式消融路径设置后，若患者仍为心房颤动，则行小剂量伊布利特试验或同步电复律。而后在窦性心律、冠状窦起搏律下，诱发房性心动过速，一旦诱发成功，即行左、右心房基质标测，关注局部电位异常区域（低电压、碎裂电位及双电位等）及传导缓慢区域。同时完成三尖瓣峡部、二尖瓣峡部线性消融，并于消融线两侧起搏验证消融线双向阻滞。

　　所有患者在分组后的第 3、6、12、18、24 个月及以后的每 6 个月进行定期随访以及怀疑房颤复发时随访和终点事件随访。随访时必须完成 7 d 动态心电图检查。

　　主要终点事件/疗效终点：在没有接受抗心律失常药物治疗的情况下，出现任何房性心律失常复发即达到主要终点。

　　符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间差异比较采用 Student-t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，两组间差异比较采用 Mann-Whitney U 检验或 Wilcoxon 秩和检验。计数资料用频数和构成比表示，其组间比较采用卡方检验。对于随访中房性心律失常的复发，用 Kaplan-Meier 生存曲线进行分析。应用 SPSS 21.0 软件进行统计处理。双侧检验 P<0.05 认为差异有统计学意义。

　　本研究已经过广东省人民医院（广东省医学科学院）医学伦理委员会的审查［研究伦理号：No.GDREC2017290H（R1）］，并于美国 Clinicaltrial.gov 注册（NCT03708471）。

　　2017～2018 年，共 132 例 LSPAF 患者符合纳入排除标准并接受了微创迷宫消融术。在空白期共 108 例患者（窦性心律且未服用抗心律失常药物）进入分组和随访阶段。

　　108 例患者中，女 26 例（24.1%），平均年龄（56.5±9.4）岁，平均体重指数（BMI）为（26.8±3.5）kg/m2，房颤病史中位数（P50）为 48 个月。平均欧洲心脏手术危险因素评价系统Ⅱ（EuroScoreⅡ）评分为 0.8±0.3。平均CHA2DS2-VASc评分为（1.3±1.1）分，术前平均左房内径（LAD）（43.5±5.2）mm，术前平均左心室射血分数（LVEF）为 60.6%±8.8%。全部 108 例患者中 50 例进入 HA 组，58 例进入 TEA 组。两组患者之间仅房颤病史的差异有统计学意义，HA 组长于 TEA 组［（65.6±57.6）个月 vs.（45.6±46.7）个月，中位数 48 个月 vs. 21 个月，P=0.049，）。

　　术中情况：108 例患者中，19 例（17.6%）于术中发现单侧或双侧胸膜腔粘连。无患者出现严重心包粘连。术中完成了盒式消融（Box-lesion），并且完成左上肺静脉-下腔静脉（SVC-IVC）连线和上腔静脉-左心耳（LSPV-LAA） 线性消融、二尖瓣和三尖瓣峡部消融，还有房间沟表面的脂肪垫消融、马氏韧带离断、左心耳切除。平均手术时间（131.4±25.4）min，术中无患者需转正中开胸、使用辅助循环或输注血液制品。平均呼吸机使用时间 7.0（11.1±11.4）h，平均住 ICU 时间为 23.0（44.4±41.3）h。

　　围术期：6 例患者因低氧血症脱机困难，导致呼吸机使用时间长于 24 h，1 例患者因术后出现进行性血胸，行再次开胸探查术；平均胸腔引流管留置时间（4.0±1.5）d，平均术后住院时间（8.3±8.7）d。无患者死亡；无患者需要安装永久起搏器；无膈神经麻痹、急性呼吸窘迫综合征。围术期并发症：4 例患者出现单侧气胸，8 例患者术后出现肺静脉狭窄［共 10 根肺静脉，包括 2 例出现右下肺静脉（RIPV）和左下肺静脉（LIPV）狭窄，3 例出现 LIPV，3 例出现 RIPV 窄］。

　　HA 组两次手术的平均间隔时间（16.9±3.8）周，术中发现共 33 例（66%）受试者完成双侧肺静脉隔离，4 例（8%）双侧的肺静脉均未完全隔离，剩余 13 例仅完成单侧肺静脉隔离。只有 24 例（48%）的盒式消融路径无漏点和传导恢复。所有 50 例受试者均无马氏韧带电位，具体漏点和传导恢复的部位见。24 例（48%）无残余左心耳或残余左心耳深度<5 mm，余下 26 例中残余左心耳的平均深度为（8.9±2.4）mm。

　　截至 2020 年 3 月 23 日，两组患者平均随访时间为（26.9±6.1）个月（最小值 P0=17.3，中位数 P50=26.7，最大值 P100=41.8）。HA 组有 3 例（6.0%）失访，平均随访时间为 （27.5±5.7）个月（最小值 P0=18.2，中位数 P50=27.0，最大值 P100=40.6），TEA组 有 4 例（6.9%）受试者失访，平均随访时间为（26.4±6.7）个月（最小值 P0=17.3，中位数 P50=25.4，最大值 P100=41.8），两者差异无统计学意义（P=0.249）。

　　应用 Kaplan-Meier 生存分析（），HA 组的 6 个月、12 个月、24 个月、36 个月无抗心律失常药的累计成功率分别为 96.0%、90.0%、83.7%、83.7%；TEA 组的 6 个月、12 个月、24 个月无抗心律失常药的累计成功率分别为 79.3%、75.9%、67.3%、63.1%，（HR=0.415 95%CI=0.206～0.923），两组差异有统计学意义（P=0.030）。

　　本研究中，50 例和 58 例 LSPAF 患者分别进入 HA 组和 TEA 组。总体平均随访时间为（26.9±6.1）个月，分析随访结果后得出 HA 组的 6 个月、12 个月、24 个月、36 个月无抗心律失常药成功率均显著高于 TEA 组。分站式杂交消融术治疗长程持续性房颤的有效性优于单纯微创迷宫消融术，空白期（微创迷宫消融术后的 3 个月）过后补充行导管消融术，相比较于没有行导管消融术，可使 LSPAF 患者获益。

　　在杂交消融方案中，心内电生理检查和导管消融术是微创迷宫消融术的检查和补充。电生理检查中，发现左右上肺静脉、左房顶线、左房底线中部是漏点和传导恢复最多的部位，而且部分位置导管消融困难，对整体治疗效果有很大影响。提高微创迷宫消融术的效果（隔离率）可以从消融能量选择、规范使用消融器械、改进消融路径三方面着手。

　　近年来，冷冻、激光、超声能量的发展为迷宫消融术提供新的能量选择。冷冻能量作用于心房组织能造成边界清晰的非炎性透壁损伤，几乎不会引起血栓形成，手术安全性较高；心房肌细胞产生均匀且损伤小，而胶原纤维不受影响，消融部位的组织框架保持完整，形成瘢痕后不会破裂。但冷冻损伤会因作用时间不够而不能达到透壁，且所需的消融时间较长。激光消融优点与冷冻消融相像，但难以获取，临床报道较少，推广性低。而超声消融优势不但在于透壁消融所需的时间短，而且超声能高效透过脂肪组织，可避免因清除脂肪垫而导致的心房破裂、大出血等并发症，尤其适合心脏不停跳下微创心外膜消融术。选择冷冻、超声能量代替双极射频消融笔对二尖瓣峡部、三尖瓣峡部、左房顶线、左房底线进行线性消融，可提高盒式隔离率和消融效果。

　　Syed 等[]总结了以下会对消融的透壁性造成影响的因素：心房组织的厚度、消融能量的大小、消融的持续时间、消融电极的接触面积与方向、电极与心房组织间的焦痂和凝血块、心房组织的阻抗和热传导等。因此，在微创迷宫消融术中，应先清除房间沟、双侧肺静脉表面的脂肪垫，减少双极消融钳的钳夹厚度；不同生产厂商所产的消融笔，使用方法不尽相同，应依据说明书或遵照培训使用；还有，不论是双极消融钳还是消融笔，使用时都应注意其表面有无焦痂或凝血块，并及时清除，以免影响透壁性。

　　本研究中，上肺静脉附近、消融钳钳夹的部位有较多漏点和传导恢复，笔者考虑以下原因：① 钳夹组织过多导致部分组织漏夹；② 钳夹的压力不均匀影响透壁性；③ 消融钳上存在焦痂未及时处理。因此，清除表面脂肪组织、适当加用消融笔补充消融、及时清理消融钳是值得注意的细节。

　　针对左房顶线消融效果不佳，我们探索、改良了既往的消融方法：① 术中充分游离心包横窦以获得良好的左房顶暴露；② 两侧肺静脉隔离时，消融钳的尾端不断向左房顶线的中部靠拢，使消融隔离环可达到部分重合的状态（），最后，用消融笔对左房顶线进行补充消融、加固隔离。

　　另外，值得注意的是：① 对于右心房显著扩大的患者，应加做右房消融，包括 SVC-IVC 连线消融、右心耳尖端至腔静脉的线性消融和三尖瓣峡部线性消融，部分外国学者还会行环上腔静脉线性消融；② 左心耳包含较多的异常触发灶，彻底的左心耳切除有利于提高成功率、降低复发率；③ 左心耳组织脆弱、易受损伤、出血，并不利于暴露马氏韧带和左肺静脉。此外，切除马氏韧带后可获得较好的横窦暴露，利于后续的消融钳导入和左房顶线的消融。因此，左侧入路时，建议遵循左心耳切除、马氏韧带离断、左肺静脉隔离、左房顶线和底线消融的顺序；④ 肺静脉造影提示肺静脉狭窄集中于双侧下肺静脉，因此，使用射频消融前应充分将心包斜窦游离，悬吊好心包，消融时，只能钳夹肺静脉前庭部位，且避免夹到心包反折的部位。

　　Budera 等[]于 2017 年报道了分站式杂交消融术治疗非阵发性房颤（38 例中的 25 例为 LSPAF 患者）的结果。手术方案[-]包括：微创消融术中完成环肺静脉隔离和左心耳夹闭，导管消融术完成确切的盒式消融、三尖瓣峡部线性消融和交感神经节消融。经过 1 年的随访，79% 的患者无复发且未服用抗心律失常药物。另外，Kurfirst 等[]先后报道了分站式杂交消融术的短期结果和中长期结果。消融路径[]包括盒式消融、二尖瓣峡部线性消融、交感神经节消融、马氏韧带离断、左心耳切除。2～3 个月后的导管消融术中，补充二尖瓣峡部、三尖瓣峡部线性消融。所有患者均为非阵发性房颤，且随访时间中位数 936（346～1509）d。1 年和 3 年的免药成功率分别为 77% 和 75%。

　　将本研究结果与 Budera 等[]的研究结果进行对比，发现两者的消融器械、路径有明显的差异，而且受试者中 LSPAF 的比例不同；而与 Kurfirst 等[]的研究对比，我们的研究中 ① 受试者均为 LSFAP；② 微创迷宫消融术的消融路径还包括 LSPV-LAA 的线性消融、SVC-IVC 线性消融；③ 总体的失访率不低（共 7 例 6.5%）以及 7 d-Holter 结果可能存在的假阴性。这些因素有可能使随访结果存在差别。

　　本研究仍有不足之处。本研究为单中心研究，样本量不多，仍有需要更大样本、多中心的临床研究来支持当前的研究结果。另外本研究样本量总体的失访率不低，对两组的成功率可能有负面影响。此外，两组患者的房颤病史时间存在差异，有可能对研究结果产生一定影响。分析 7 d 动态心电图资料，发现部分患者在夜间睡眠期间心电图机处于脱机状态，即被受试者从身上移除，从而影响检查的准确性，增加假阴性的概率。

　　综上所述，分站式杂交消融术治疗 LSPAF 的有效性优于单纯微创迷宫消融术，空白期过后补充行导管消融术，与未行导管消融术比较，可使长程持续性房颤患者从中获益。杂交方案可使内外科消融方法优势互补，可进一步提高 LSPAF 的转复率，降低复发率，是房颤治疗的发展趋势。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：张煜源负责实施研究设计、数据整理和分析、撰写及修改论文等；曾嵘负责指导统计学方法、监督研究实施等；刘健负责施行微创迷宫射频消融术及患者随访等；魏培坚、陈钊负责数据录入、整理以及患者随访等；刘方舟负责对研究方案提出修改、施行导管消融术等；詹贤章、薛玉梅负责施行导管消融术及患者随访等；郭惠明负责施行微创迷宫射频消融术、指导论文设计、审阅并修改论文等。