POD与长时间头颈肿瘤切除重建手术相关：一项机构的研究

　　    谵妄可以定义为精神状态的急性变化，它的病程是短暂的，特别是一旦它的病因已经确定并且实施了适当的治疗，其病程是可以逆转的。术后谵妄（Postoperative Delirium , POD）的发生是长时间手术后可能发生的一个严重的并发症。2021年《Journal of Oral and Maxillofacial Surgery》杂志发表了题为《Postoperative Delirium is Associated With Prolonged Head and Neck Resection and Reconstruction Surgery: An Institutional Study》的研究，探讨了POD与长时间头颈肿瘤切除重建手术之间的关系。  

　　

　　目的   谵妄可以定义为精神状态的急性变化，其特征是注意力和觉醒的波动水平。它被认为是一种复杂的神经精神状态，通常在一系列的医疗环境中发生，包括住院治疗（药物治疗、外科治疗、重症监护治疗）和姑息治疗。 谵妄在美国精神病学协会的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual, DSM)中有明确定义。DSM第五版通过明确“意识”的核心特征，并将焦点转移到注意力（意识内容）和意识（意识水平）的干扰因素上，修订了足以确诊谵妄的必要标准。 谵妄的特点是它的发作是急性的，病程是短暂的，特别是一旦它的病因已经确定并且实施了适当的治疗，其病程是可以逆转的。 患者精神状态的急性下降（与基线水平相比）是由于一系列有可能引起大脑结构、功能和化学变化的条件。从根本上说，谵妄可以被认为是脑功能对一种或多种病理生理应激源反应的失代偿表现。这些应激源在易感患者的心理生物基础上发挥其作用，并与一系列改变体内平衡的因素相互作用。谵妄可分为多动性（躁动、高度警觉、幻觉)，低动性(精神运动、木僵、嗜睡）或混合性。 POD的发生是长时间手术后可能发生的一个严重的并发症，它在头颈部切除重建手术中被广泛研究。（表1）

　　

　　文献报道，头颈手术POD的发生率为11-36%。围术期谵妄的发生有一些需要关注的地方,包括： （1）重症患者中常见； （2）常被误诊或漏诊； （3）金标准是一个临床诊断，但实际情况下如何作出判断还存在分歧； （4）会导致严重的后果，包括增加患者痴呆的可能性、消极情绪、后续个人、家庭、单位和医疗机构的支出，并且还可能不局限于此。 该研究旨在评估接受长时间头颈部切除重建手术的患者(大于5小时)，POD的发生率，并明确其相关的危险因素。 该研究是建立在3个假说基础之上： 1）谵妄在长时间的头颈手术术后发生； 2）POD与手术时间相关； 3）POD的发生与住院时间相关。 该研究有5个目的： 1）评估研究对象中POD的发生率； 2）当患者住院病历中未出现明确的POD诊断记录时，考虑患者围术期出现哪些足以诊断POD的表现； 3）考虑POD的发生是否有相关的危险因素； 4）明确手术时间是否与POD的发生相关； 5）明确住院时间是否与POD的发生相关。 方法  

　　研究方案与样本

　　为达到研究目的，作者设计了一项回顾性研究，纳入在我们多学科中心接受头颈肿瘤手术的病例。纳入研究的时间为2012年1月至2017年12月。

　　病例纳入标准：

　　1）接受大范围的头颈肿瘤切除重建手术；

　　2）手术时间长(为达到研究目的，手术时间需大于5小时)。

　　手术时间小于5小时或者没有接受重建手术的病例，予以排除。

　　该研究由澳大利亚纽卡斯尔约翰亨特医院麻醉科和头颈肿瘤手术部门(由口腔颌面头颈肿瘤外科和五官科组成)共同承担。

　　变量

　　主要的预测变量包括一组推测的可能与POD的发生相关的危险因素:人口统计数据(年龄和性别)、疾病种类、吸烟史、饮酒史、认知功能、神经系统疾病、滥用药物史、癌肿转移情况、ASA分级、手术持续时间(分钟)、住院天数。

　　主要结果变量是POD的发生率。

　　数据采集

　　研究所需要的相关数据是从医院病人电子病历系统（digital medical record，DMR)中获取。所有病例为通过DMR记录的接受手术、麻醉多学科评估的门诊病人，及手术室、监护室、特需病房的住院病人。每个病人的相关数据经查询后列表记录。

　　审查

　　核查从急诊室出院回家或去康复中心，或去护理院的日期。

　　统计学分析

　　人口统计学、疾病特异性和结果信息以平均值（标准差，standard Deviation，SD）、中位数（最小值、最大值）或计数（%）表示。采用独立t检验和Mann-Whitney U检验（连续因子-POD为2组）、方差分析和Kruskal-Wallis检验（连续因子-POD为3组）和卡方检验（分类因子）进行组间比较。

　　采用多项logistic回归（未发生、无记录和有记录的谵妄）和二项logistic回归（无vs有、无记录vs有记录）分析研究变量与POD的关系。由于数量较少，对无记录和有记录的谵妄进行粗略建模。

　　每个变量记录优势比、95%置信区间和P值。

　　分别记录了手术时间和住院时间，并分析了它们与POD的关系。确定了潜在的异常值[2个手术持续时间（>1000分钟）和1个住院时间（>100天）]，并对有无这些值进行建模，作为敏感性分析。

　　通过调整潜在的影响因素，研究了手术持续时间和POD（3组）之间的关系；由于样本数量较少，仅限于调整年龄和ASA分级（1-2 vs 3-4）。使用线性回归分析住院时间和POD之间的关系。

　　建立粗模型和校正模型（影响因素）

　　对每个变量进行回归分析、记录95%置信区间和P值。

　　所有统计分析均采用SAS 9.4（SAS Instit.Inc.Cary，北卡罗来纳州，美国）。

　　P＜0.05为具有统计学意义。

　　伦理

　　该研究基于图表回顾，相关数据为回顾性资料。在进行这项研究时，作者遵守了世界医学协会的赫尔辛基宣言中关于医疗协议和伦理的规定，医院的机构审查委员会在这方面给予了书面豁免。没有需要申明的资金、赞助或利益冲突。

　　结果

　　研究共纳入170个病例，124名男性，46名女性。40名患者(23.53%)发生了POD，其中30例明确记录了谵妄的诊断，10例为疑似。发生POD患者平均年龄65岁(SD为13)，中位数为69岁。

　　POD分为3组，记录社会人口学数据和疾病特征，详见表2。

　　  

　　随着年龄的增长，谵妄发生概率增大，更易明确诊断 (OR 1.05, P = .006；OR 1.06, P = .003)。有抑郁、焦虑、精神错乱病史的患者，发生谵妄的概率是正常的2.8倍 (OR 2.79，P = .012)，尽管可能由于样本量小，没有达到统计学意义，有既往史的患者更容易明确诊断。患有精神疾病的患者发生POD的概率更大，也更容易明确诊断 (OR 3.6，P ＜ .001；OR 2.6， P = .024)。药物依赖的患者发生谵妄的概率是正常的2.8倍(OR 2.76，P = .028)，尽管可能由于样本量小，没有达到统计学意义，但其更容易明确诊断。使用THC药物的患者，POD的发生率为3.7倍(OR 3.73，P = .021)。与ASA分级1-2级相比，ASA分级3-4级的患者更易发生POD(OR 2.3，P = .043)，也更易明确诊断 (OR 3，P = .024)。

　　考虑到可能的因素，作者分析了手术时间与POD(3组)之间的关系。由于样本量小，模型中可能存在许多变量，所以作者特别予以解释。

　　在分析年龄和ASA分级之后，大致显示出了相似的结果，未出现年龄和分级上的偏差；与未发生组和记录诊断组相比，未明确记录诊断的POD可能随手术时间的增加而增加(手术时间延长10分钟，风险增加5%，OR 1.05, P = .024)，在敏感性分析中(剔除偏离数据)这个相关性没有统计学意义(OR 1.035, P = .192)。

　　考虑到可能的因素，作者分析了手术时间与POD的关系(有记录和无记录的POD组vs未发生组)，分析了手术时间与明确诊断的POD的关系(有记录的POD vs未记录的POD和未发生组)。

　　在整理了年龄和ASA分级之后，与估计OR值相比，手术时间与各结果之间的OR比略有升高，表明可能存在干扰。随着手术时间的延长，POD的发生率增加(每延长10分钟，增加3.2%， OR 1.032, P = .017)，在敏感性分析中依旧有统计学意义 (剔除偏离数据；OR 1.029, P= .042)。

　　作者分析了POD(3组)与LOS的关系。长时间头颈重建手术的患者中，POD无法预测LOS。

　　讨论

　　该研究旨在评估在接受大于5小时的头颈肿瘤切除重建术的病人中POD的发生率以及相关危险因素。另外，该研究想要探究手术时间与住院天数的增加是否与POD的发生有关。研究对象为2012-2017年六年间的170例患者。其中男性124名，女性46名。平均年龄65岁(SD 13)。

　　在总共170例患者中，30例（17.65%）患者在电子病历中被确诊为POD，另外10例（5.88%）患者（符合DSM-5谵妄诊断标准）也间接诊断为POD（尽管电子病历中并没有明确诊断）。其余130例（76.47%）未出现任何不良的术后急性意识混乱状态。本研究中谵妄的总发生率为23.53%。

　　如前所述，谵妄的发病可分为3种类型：多动型、低动型或混合型。低动型谵妄比多动型谵妄更容易引起临床忽视，这可能是因为前者主要表现为嗜睡、注意力不集中和活动减少。此外，值得注意的是，这些症状与许多并发症相重叠。事实上，低动型谵妄可能会被忽视（可能性高达50%），或者是被误诊（例如，诊断为抑郁症或痴呆症发作）。不幸的是，对于低动型谵妄患者来说，它更令人痛苦，并伴随着更糟糕的预后。我们的研究发现，25%的谵妄患者（n=10/40）是事后诊断的（通过分析回顾性医学图表），因此，在住院期间发生未被发现的低动型谵妄是合理的。

　　该文作者对接受长时间头颈外科手术患者发生POD进行了系统回顾。总共查找了过去25年（1995-2019年）间发表的14篇论文（表1）。这些文献中POD的发生率为11-36%。这与该研究的发生率23.53%类似，并且正好落在相关文献报道的范围中间。

　　作为一项标准的治疗方案，该研究中所有病人在术后都被转入医院重症监护室（ICU）。ICU每天采用意识评估方法（CAM-ICU）来检测认知程度的退化。不幸的是，据报道，超过50%的住院患者发生的谵妄可能会被临床团队所忽视。在该研究中，25%（n=10/40）的病例在他们的电子病历中没有明确的谵妄诊断记录。然而，根据DSM-5诊断标准，他们被认为表现出了与POD发作相一致的体征/症状。

　　POD的发展可能有许多危险因素（表1）。14项研究中有11项明确高龄（平均＞70岁）是POD发展的最易感因素之一。该研究也支持了这一发现，并记录了POD发生的平均年龄为65岁，中位年龄为69岁。

　　根据头颈肿瘤的人口学文献，在该研究中，男性比女性多2.7倍。尽管男性占优势，但性别与POD的发生没有统计学上的联系。

　　文献还指出，烟酒滥用、认知精神疾病、非法处方药依赖和ASA分级增加与POD的发生有关。该研究也表明，随着ASA分级（Ⅲ-Ⅳ）的增加，POD（记录/未记录）的发生率增加，并且在有精神疾病和药物依赖史的患者中，POD的发生几率大约是2.8倍。

　　Zhu等人最近对接受头颈手术治疗的患者发生POD的潜在危险因素进行了荟萃分析。他们查找了3个公认的数据库，研究了30年的时间里8个相关出版物的工作研究。研究中一共回顾了1940名患者。其中286例（19.26%）发生POD。他们的分析确定了POD发展的显著风险因素。

　　考虑到作者所回顾的已发表的研究，作者将“长时间”手术的定义设定为5小时。这一时间能够反映（至少）气管造口术、放置吻合胃管或经皮内镜胃造瘘术、颈清扫术、原发性肿瘤切除术（同时提取游离皮瓣）以及随后的皮瓣插入和微血管吻合、引流和伤口闭合所需要的时间。

　　在该研究中探讨了手术持续时间与POD（有记录/无记录vs未发生）之间的关系。作为潜在的危险因素，随着手术时间的延长，POD的发生率增加（每增加10分钟手术时间，发生POD的几率增加3.2%），并且在随后的敏感性分析中具有统计学意义（剔除异常值）。

　　Cheng等人对66项研究进行了系统回顾，调查了大量的外科临床路径，以确定手术持续时间与术后并发症的发展之间是否存在关联。尽管这些研究没有明确考虑手术时间对POD发展的影响，但研究结果确实支持了手术时间延长（超过2小时）与术后并发症的发生率增加有统计学关联。总的来说，他们发现手术时间每增加10分钟，并发症的发生率就会增加4%。这与该研究的发现是一致的。

　　在该研究中，住院时间的延长并不能预测POD的发生。原因可能是许多其他因素可能共同导致住院时间的延长。

　　表1显示了5项研究，POD分别发生在1～7天，3～5天，1～5天，1～3天，1～2天。其中四项研究表明，术后当天就可能出现急性谵妄并记录在案；可能出现急性谵妄或麻醉恢复室（PACU-康复室）谵妄。这与POD不同， POD定义为发生在病房的术后第一天的谵妄，而前者发生在手术当天。目前尚不清楚急性或PACU谵妄发作是否倾向于POD的发生或其本身是否与POD相关联。该研究没有考虑手术日的谵妄发作，此外，也没有考虑可能漏诊的低动性的谵妄发作，以及手术时间少于5小时的患者中发生的谵妄。值得注意的是，该研究中5.88%的患者出现了符合DSM-5标准的临床表现，足以诊断谵妄发作，尽管他们的电子病历中并没有明确记录谵妄的诊断。

　　Sharma等人提出，许多确诊为POD的家庭护理患者，可能早先在术后即刻恢复过程中已经出现谵妄。恢复室谵妄预测POD的敏感性为100%，特异性为85%。Hernandez等人回顾了12项PACU谵妄的病例对照队列研究，发现中位发病率为16.4%（范围：1.3-45.0%）。

　　对POD专业性的认识

　　Montes编制了一份POD问卷，分发给40名接受口腔颌面头颈手术的患者。所有参与调查的患者（n=35）都表示经历过术后的困惑、激动和不安等精神状态的改变。然而，只有29%的受访者选择POD作为最合适的诊断，并且没有考虑谵妄的低动性状态。虽然大多数人同意POD会增加发病率，而且往往是一种诊断不足的疾病，但四分之三的受访者只是偶尔进行POD筛查，并且不知道是否使用了筛查工具。简言之，这些发现支持了作者的论点，即POD是未经充分考虑的，未被识别的，并且可能不会对住院患者进行筛查。

　　老年患者中的POD

　　高龄易导致认知能力丧失、自主功能减退、体质虚弱（生理储备减少和易受手术应激的影响）和医疗并发症负担。一些研究表明手术对老年人POD的发展存在影响。POD的发生率在0%到74%之间，这取决于接受的手术类型和纳入调查的住院患者。

　　最近的一项观察性研究表明，大手术可能会导致认知功能的长期下降，平均相当于5个月的脑老化。术后认知能力显著下降的几率增加了一倍以上（尽管仍低于由医疗本身和中风导致的结果）。

　　虽然人们对POD的兴趣和研究正在增加，但是在亚专业中，关于POD预测的大型和可靠的研究是有限的，大多数集中在心脏和骨科手术上。

　　作为一项大样本的POD研究，Robinson等人调查了年龄超过50岁的144名患者（140名男性：4名女性），他们接受了外科手术，术后进入ICU。根据ICU意识评估方法（CAM-ICU）对POD进行观察评估。如果确诊为谵妄，则对相应患者进行常规临床实验室评估，以寻找潜在原因。64名患者（44%）被确诊为发生谵妄：平均年龄64±9岁，平均发病时间2.4±1.9天，平均持续时间4.0±5.1天。POD的发病率在50岁以上每十年呈线性增长。该组的谵妄表现分为低动性（n=42）、混合性（n=21）和多动性（n=1）。最重要的是，88%（n=56/64）的谵妄患者未发现潜在病因。

　　谵妄的发生是双相的：1.9±0.9天出现无法找到原因的谵妄，5.6±3.5天出现有明确原因的谵妄。

　　先前存在的认知障碍被认为是POD的最强危险因素，并且会导致“更糟糕的结果”（即住院时间延长、出院后再住院治疗和6个月死亡率增加），都发生在出现POD的患者身上。

　　类似的研究也显示了相似的POD水平，潜在的并发症倾向和相关的结果。

　　病前或诱发的神经行为损害可能是谵妄发病的基础

　　病前认知障碍是POD发展的一个强有力的预测因子，这一观点可以通过一些假设来解释。

　　最广泛接受的两个假设是“阈值理论”（基于大脑和认知储备的整体减少）和“中枢神经系统胆碱能缺乏理论”（基于注意力和意识所需神经递质，乙酰胆碱的生物合成或突触缺陷）。

　　马尔多纳多报道的有关谵妄发生的机制被最广泛认可。

　　POD发生的潜在术前危险因素的系统评价

　　只有少数的系统综述和荟萃分析研究了POD的发展。值得注意的是，评估POD发展的风险因素是，通常将涉及旁路的心脏手术与其他手术分开。

　　一篇对过去25年中发表的相关文献的综述文献中，详细介绍了3个重要的系统综述，这些综述调查了非心脏手术患者群体中POD的发病率（及其假定的危险因素）。这些调查的研究时间为50年（1966年至2016年）。

　　最新的一项综述讨论了34项研究（1993-2016），共7738名患者，发现在成人非心脏病患者中POD的发病率为21.5%。他们扩展了他们研究的性质，包括对发生POD患者的死亡风险分析。在研究的队列中，10.8%在手术后12个月内死亡。在谵妄组，21.8%的人死亡，而在非谵妄组，只有8.7%的人死亡。其中，8项研究关注住院死亡率，13项研究评估了30天到6个月的死亡率，其余13项研究评估了手术后大于6个月的死亡率。这项研究得出结论，在未经干预的情况下，POD患者的死亡要常见得多。然而，没有足够的证据证明POD与死亡率之间存在因果关系。

　　老年人和“高龄”病人的外科治疗

　　人们普遍认为，在发达国家，社会经济生活水平的提高，加上卫生保健制度的进步，提高了人们的预期寿命。因此，在全世界范围内，85岁以上的患者越来越被视为评估和管理最具挑战性的群体。对这类患者的治疗决定不仅要考虑到是否适合手术，还要考虑到他们剩余生存质量。

　　美国国家老龄化研究所量化了“老年人”的门槛，并将其分为三个老龄化阶段：

　　（1）65–74岁：年轻-老年；

　　（2）75-84岁：老年人；

　　（3）85岁：高龄。

　　以这些分组为特征的患者越来越多。值得注意的是，随着头颈肿瘤（HNC）发病率的上升，“高龄”人群中发生头颈肿瘤的人增多，并面临着必须接受复杂的治疗方案，因此，在适当的情况下，需要进行长时间的手术。

　　另一方面，“生理”年龄并不一定反映“生物”年龄，因此针对患者的体质需要重新进行评估。

　　新的研究已经解决了“高龄”患者中进行游离皮瓣重建手术后发病率的危险因素。

　　遗憾的是，有些研究并不认为谵妄是一种严重的术后并发症，不值得研究，而另一些研究则不经意地将POD的发展轻视为一种“轻微的医疗并发症”。

　　该研究的优势在于被调查的人群是相对相似的。到目前为止，大多数已发表的数据都来自于日本文献中已发表的研究，因此，该研究考虑了不同种族文化的患者群体，这可能有助于扩大先前研究的适用性和普遍性。

　　这项研究的缺点在于作者没有进行任何标准认知测试，尽管由于所有患者都能够签署手术知情同意书，因此假设他们理解自己病情的性质及其可能发生的后果，能够理解建议的治疗方案和治疗（或不治疗）后可能出现的潜在并发症。作者承认，POD（尤其是体质虚弱的患者）也可能发生在手术时间少于5小时的患者身上。类似地，住院时间延长可能是由于POD以外的原因（例如：长期的容量丢失、败血症和基础疾病的失代偿）。

　　作者也承认在易受应激的病人中，选择性气管造口（及其对沟通的影响）、常规方案的皮瓣监测（及其对生活的影响）和进入重症监护（面对不熟悉的环境）都可能单独或共同导致急性精神混乱状态。

　　结论

　　总之，卫生系统受到人口老龄化的困扰，随之而来的后果是必须向功能储备下降、抗应激能力下降和基础疾病发病率上升的患者提供护理。研究了接受长时间复杂头颈外科手术的患者，其中近25%的患者易发生POD。明确了解POD发生的危险因素可能有助于预防，而对POD的早期认识有助于开发新的针对POD发生过程的治疗方法，从而改善预后。

　　未来的研究需关注于更正式的术前认知评估，并将低动性谵妄作为一个独立的并发症予以研究。

　　头头是道点评：

　　 

　　谵妄是手术麻醉后常见的神经认知功能障碍之一，影响患者的预后和增加患者及社会的医疗支出。谵妄的具体发生机制尚不明确，其诱发因素也有待进一步的研究确认。但POD的发生是急性发病，病程较短，如果及时发现并给予及时治疗的其病程是可以逆转的，因此需要给予足够的重视，对于疑似患者予以DSM-5谵妄诊断量表进行筛查和确诊。就目前的研究结果来看，术后谵妄与年龄、手术时间的长短、术前基础疾病、术前神经认知功能状态等有关。而老龄社会中越来越多的老年患者需要全麻手术治疗，且对着医疗水平的提高，手术的范围和时间也越来越长，客观上导致POD的潜在风险增加，也需要更多的前瞻性研究来明确POD的危险因素，并在临床医疗工作中给予适当的预防，减少POD的发生。同时也需要进一步加强对POD的机制研究，在确诊POD后给予有效的治疗，减少POD所致不良并发症。总之，对术后可能发生谵妄的高风险患者的评估及早期进行积极有效的干预能够防止术后谵妄的发生或减轻其严重程度和缩短持续时间。识别与处理谵妄的诱发和促发因素是谵妄管理的重要环节。

　　编译：李怡然

　　审校、点评：蒋珏