【指南与共识】单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南

　　一、Liddle综合征

　　1．概述：

　　Liddle综合征典型临床表现包括早发中重度高血压、低血钾、低血浆肾素及低或正常血浆醛固酮水平。其临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大，约50%的患者存在高血压而血钾正常，另有患者血压正常而血钾偏低，亦有部分隐匿起病的患者血压及血钾水平均正常[78]。由于其临床表现酷似原发性醛固酮增多症，故又称假性醛固酮增多症，但血浆醛固酮偏低且螺内酯治疗无效。Liddle综合征多为家族性，也存在家族史阴性的散发病例。本病在我国发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压患者中患病率约1%[79]。

　　2．致病基因：

　　Liddle综合征是常染色体显性遗传疾病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、γ亚单位的SCNN1B和SCNN1G基因突变导致（表9），目前研究显示2种基因的致病突变均集中于第13号外显子[80]。致病基因突变导致上皮细胞钠通道蛋白无法与泛素连接酶结合，不能正常降解，最终引起钠水潴留、血压升高、血钾降低、肾素和醛固酮分泌受抑制，而出现一系列临床症状。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括SCNN1B和SCNN1G基因。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）确诊Liddle综合征的患者，应针对性给予阿米洛利或氨苯喋啶治疗（Ⅰ，A）。

　　二、Gordon综合征

　　1．概述：

　　Gordon综合征又称为假性低醛固酮血症Ⅱ型（pseudohypoaldosteronism Ⅱ，PHAⅡ），具有5个亚型，即PHAⅡA、B、C、D、E。主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉质发育异常。发病年龄从出生后2周到70岁均可。

　　2．致病基因：

　　Gordon综合征主要为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传，具有遗传异质性，目前已经报道WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3 4个致病基因（表9）分别与PHAⅡB、C、D和E 4个亚型相关联[81,82,83]。KLHL3是最常见的致病基因，约70%的患者为常染色体显性遗传，其余为常染色体隐性遗传。另外3个基因突变均为常染色显性遗传。PHAⅡA的致病基因尚未明确，但已定位于染色体1q31-q42区域。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）对于确诊的Gordon综合征患者，应针对性给予氢氯噻嗪治疗（Ⅰ，B）。

　　三、表观盐皮质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）

　　1．概述：

　　AME临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。多为儿童起病，具有近亲婚史，表现为严重高血压、肾功能不全、低出生体重、生长发育迟缓等，严重者在幼儿期或青春期死于心脑血管并发症。AME也可成人发病，易发生高血压并发症如卒中等。目前全球报道约100多个患者或家系。

　　2．致病基因：

　　AME是由编码11-β-羟类固醇脱氢酶2的基因HSD11B2发生突变导致的常染色体隐性遗传疾病（表9）[84,85]。HSD11B2基因突变导致11-β-羟类固醇脱氢酶2活性丧失或下降，体内正常水平的皮质醇无法代谢为皮质酮，大量蓄积的皮质醇与盐皮质激素受体结合活化，产生类似醛固酮增多症的表现。目前已经报道的致病基因突变有40多种。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应检测HSD11B2基因。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）对于确诊AME的患者，应针对性使用螺内酯或依普利酮治疗（Ⅰ，B）。

　　四、全身性糖皮质激素抵抗

　　1．概述：

　　由于全身各器官对糖皮质激素反应不同，全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多等。患者血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，但昼夜节律正常，无库欣综合征的表现。目前有100余例的家系或个体报道[86]。

　　2．致病基因：

　　全身性糖皮质激素抵抗为常染色体显性遗传性疾病[87]，由NR3C1基因突变导致的糖皮质激素受体失活所致（表9）[88]。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应检测NR3C1基因。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）对于确诊的全身性糖皮质激素抵抗患者，应针对性给予大剂量地塞米松治疗（Ⅰ，B）。

　　五、先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）

　　1．概述：

　　CAH是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷导致的相应症候群。其中11-β羟化酶缺乏症、17-α羟化酶缺乏症可明确导致血压升高，前者可引起11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇分泌增多，后者可引起11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增多，均可导致水钠潴留和排钾，从而引起高血压和低钾血症。二者均引起促肾上腺皮质激素代偿性升高，进而造成肾上腺皮质增生。11-β羟化酶缺乏症因雄激素过剩可导致女性患者男性化[89]。17-α羟化酶缺乏症可造成性激素合成障碍，导致青春期延迟、原发性闭经等[90]。

　　2．致病基因：

　　CAH为常染色体隐性遗传病。目前已报道的各类CAH中，至少有2个基因可引起明确的高血压表现（表9），包括导致11β-羟化酶缺乏症的CYP11B1基因和导致17α-羟化酶缺乏症的CYP17A1基因[91,92,93]。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括CYP11B1和CYP17A1基因。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）需糖皮质激素替代治疗（Ⅰ，B）。（3）单纯糖皮质激素替代治疗不能完全使患者血压恢复正常，需加用常规降压药物（Ⅰ，B）。

　　六、家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FHA）

　　1．概述：

　　FHA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，共同临床表现为早发高血压、醛固酮增多。FHAⅠ的显著特征是可被糖皮质激素抑制，故又称为糖皮质激素可治疗醛固酮增多症[94]。Ⅰ、Ⅲ型的患者18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇水平可明显增高。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者糖皮质激素治疗无效，药物治疗可考虑盐皮质受体拮抗剂或其他降压药物[95]。

　　2．致病基因：

　　FHA是常染色体显性遗传病，目前已报道1种嵌合基因变异和3种基因突变与FHA相关（表9）。FHAⅠ是由于编码醛固酮合成酶的CYP11B2基因启动子区和编码11β羟化酶的基因CYP11B1发生嵌合导致[96]。FHAⅡ、Ⅲ和Ⅳ分别由编码氯离子通道2的CLCN2基因、编码G蛋白敏感内向整流钾通道的KCNJ5基因以及编码电压依赖型钙通道的CACNA1H基因突变所致[95,97,98]。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异，以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H基因[99,100]。CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异需通过长距离PCR检测。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）FHAⅠ的患者，推荐给予生理剂量的糖皮质激素治疗（Ⅰ，C）[101,102]。（3）FHAⅡ的醛固酮腺瘤患者推荐行肾上腺切除术，双侧肾上腺增生的患者推荐行醛固酮拮抗剂治疗。不能手术或不能使用抗醛固酮拮抗剂或血压控制不良的患者，需使用额外的降压药物（Ⅰ，C）。（4）严重的FHAⅢ患者需行双侧肾上腺切除术以使血压和血钾恢复正常，而轻微的FHAⅢ患者则使用醛固酮受体拮抗剂和/或其他降压药物进行治疗（Ⅰ，C）。

　　七、嗜铬细胞肿瘤

　　1．概述：

　　嗜铬细胞肿瘤指起源于肾上腺与肾上腺外嗜铬组织的肿瘤，前者称为嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC），分泌儿茶酚胺激素，占85%；后者称为副神经节瘤（paraganglioma，PGL），起源于脊柱旁的交感神经节，分泌或不分泌儿茶酚胺激素，占15%~20%。超过1/3的PCC/PGL患者存在胚系基因突变，主要呈常染色体显性遗传，本章节主要针对这一类疾病。基因突变患者发病较早，可表现为多灶、双侧或出现非嗜铬组织转移，常伴有家族史和/或临床综合征，如神经纤维瘤1型、多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）、Von Hippel-Lindau综合征（VHL）等[103,104]。

　　2．致病基因：

　　目前共报道12种胚系基因突变（表9），其中SDHB基因突变最为常见，突变率约为10.3%，其次是SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3%）和NF1（3.3%）[105]。SDHB基因突变是恶性PCC/PGL的高危因素。VHL基因突变导致VHL综合征，PCC外显率为10%~25%，50%双侧累及。RET基因突变导致MEN2，PCC的外显率约50%。NF1基因突变导致神经纤维瘤1型，5%发生PCC，多为单侧。另外，遗传性PGL分为1、2、3、4、5型，分别对应SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB和SDHA基因突变[106,107]。其他致病基因还包括TMEM127、MAX和EPAS1等[107]。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包含表9中所列的12种PCC/PGL致病基因。

　　适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）PCC/PGL患者应优先使用肿瘤组织进行基因检测（Ⅰ，B）。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）RET胚系基因突变者确诊为MEN2，应临床筛查甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进；家系致病突变携带者应临床筛查MEN2相关肿瘤；手术应保留肾上腺皮质（Ⅱa，B）。（3）VHL胚系基因突变者确诊为VHL综合征，应临床筛查肾透明细胞癌、中枢神经系统与视网膜血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或囊肿等；家系致病突变携带者应筛查VHL相关肿瘤；手术应保留肾上腺皮质（Ⅱa，B）。（4）NF1胚系基因突变携带者因嗜铬细胞瘤外显率仅5%，推荐在出现高血压症状后再进行临床筛查（Ⅱa，B）。（5）SDHB胚系基因突变者，应临床评估非嗜铬组织转移情况，阴性者定期行生化与影像评估；手术应尽量清除肿瘤组织，最大程度降低复发与转移风险（Ⅱa，B）。遗传性主动脉疾病

　　一、马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）及类似表型的其他综合征

　　1．概述：

　　MFS是一种遗传性结缔组织疾病，主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，易引发主动脉夹层和/或主动脉破裂，进而导致死亡。MFS患病率0.065‰~0.2‰[108,109]。此外，还有一些表型与MFS类似但患病率更低的其他综合征，如Loeys-Dietz综合征（LDS）、Shprintzen-Goldberg综合征（SGS）等。MFS的临床表型具有较大的异质性。

　　2．致病基因：

　　MFS主要为常染色体显性遗传，编码原纤维蛋白1的FBN1基因为其主要致病基因。目前报道的FBN1基因相关突变超过1 800个，符合临床诊断标准的MFS患者检出FBN1基因突变的比例为70%~93%[110,111]。LDS目前缺乏公认的临床诊断标准，检测出致病基因突变是确诊和分型最有力的依据。约90%的SGS患者可检出SKI基因突变[112]。具体致病基因信息见表10。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括MFS的致病基因FBN1，LDS的致病基因TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2和TGFB3，以及SGS的致病基因SKI（表10）。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目[113,114,115,116]。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）突变阳性但无临床症状者，建议进行疾病早期预测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅰ，C）。（3）可根据基因型与表型进行个性化治疗，如提前（如胸主动脉最大内径达4.0~5.0 cm）进行手术以防止夹层和破裂发生；TGFBR1和TGFBR2致病基因突变的LDS患者，胸主动脉最大内径达4.2 cm即可考虑手术（Ⅰ，B）[117]。（4）LDS患者出现主动脉以外的动脉瘤的风险较高，建议予以重视（Ⅰ，C）[118]。（5）若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、瘤或者夹层的表型，其二级亲属建议进行影像学检查和基因检测（Ⅱa，C）[113,117]。

　　二、家族性胸主动脉瘤/夹层（thoracic aortic aneurysm and dissection，TAAD）

　　1．概述：

　　非综合征性的TAAD可分为家族性和散发性。家族性TAAD约占20%，除主动脉的疾病表型外无其他明显异常，并且一个家系中存在2个及以上TAAD患者。

　　2．致病基因：

　　家族性TAAD为常染色体显性遗传，但不同家系外显率不一，具有显著的遗传异质性，目前已经报道的明确致病基因见表11[119,120,121,122,123]。很多综合征性的TAAD的致病基因也可导致非综合征性的家族性TAAD，如LDS的致病基因TGFBR2、TGFB2和TGFB3，MFS的致病基因FBN1以及Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos Syndrome，EDS）的致病基因COL3A1[124,125]。此外，一些平滑肌收缩功能相关基因也是明确的致病基因[126]。其中，ACTA2基因突变可解释10%~15%的家族性TAAD，剩下的基因合起来可解释近10%的疾病[127,128]。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括表11中的12个致病基因。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目[129]。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带致病基因突变但暂无临床症状的患者可进行疾病早期预测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅰ，C）[113]。（3）可根据基因型和表型进行个性化治疗，如提前（如胸主动脉最大内径达4.0~5.0 cm）进行手术以防止夹层和破裂的发生；TGFBR1和TGFBR2致病基因突变携带者，胸主动脉最大内径达到4.2 cm即可考虑手术（Ⅰ，C）；ACTA2基因突变的患者，胸主动脉最大内径达到4.5 cm，即可考虑手术（Ⅰ，B）[117,130]。（4）ACTA2基因突变的患者早年卒中和冠状动脉疾病的风险较高，应予以重视（Ⅰ，C）[131]。（5）若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、瘤或者夹层的表型，其二级亲属可进行影像学检查和基因检测（Ⅱa，C）。

　　三、EDS

　　1．概述：

　　EDS又称为皮肤弹性过度综合征，系一种先天性结缔组织缺陷病，患病率约为0.2‰。临床主要表现为皮肤弹性过度、皮肤和血管脆弱、关节活动度大。根据致病基因和遗传模式的不同EDS可分为不同亚型，其中Ⅳ型因涉及主动脉和子宫破裂又称为血管型，最为凶险。本节所描述的为血管型EDS。

　　2．致病基因：

　　EDS多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，主要的致病基因为胶原合成相关基因，包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原，最具有临床意义的是COL3A1基因突变导致的致命血管型EDS。90%以上临床诊断的血管型EDS患者携带COL3A1基因突变，其中近一半为新发突变。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应检测COL3A1基因（基因ID：1281，遗传模式：常染色体显性，基因占比超过90%）[132]。

　　适用人群：遵循总则相应推荐条目[133]。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）暂无临床症状的先证者一级亲属检出明确致病基因突变时建议进行疾病早期预测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）行影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅰ，C）[113,133]。（3）COL3A1基因突变携带者建议提前（如胸主动脉最大内径达4.0~5.0 cm）进行手术以避免主动脉破裂的发生；女性患者妊娠期发生子宫破裂的风险较高，应予以重视（Ⅰ，C）[117,134]。（4）若先证者有1位及以上的一级亲属有胸主动脉扩张、TAAD的表型，其二级亲属建议进行影像学检查和基因检测（Ⅱa，C）。肺动脉高压

　　1．概述：

　　肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）属于第一大类肺高血压，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛细血管前肺动脉压力升高。PAH按起因分类包括遗传性肺动脉高压（HPAH）、特发性肺动脉高压（IPAH）和结缔组织病相关或药物/毒物诱导等类型。特征性病理表现为进行性内膜增生、平滑肌细胞肥大和外膜增厚，并导致血管重构和小肺动脉闭塞，最终导致肺血管阻力不可逆性升高、右心压力负荷增加，右心衰竭甚至死亡。注册登记研究显示PAH发病率是2.4~7.1例每百万人口每年，患病率是15~52例每百万人口每年，1年生存率仅为68%~88%。尽管目前治疗手段显著改善，但PAH依旧致死、致残率极高。

　　2．致病基因：

　　遗传因素在HPAH和IPAH中具有重要作用，目前已发现7个确定的HPAH和IPAH致病基因（表12），分别是BMPR2、BMPR1B、ACVRL1、ENG、SMAD9、CAV1和KCNK3。BMPR2是最主要的致病基因，50%~80%的HPAH和10%~40%的IPAH携带BMPR2基因突变。男性携带者外显率约为14%，女性携带者外显率近42%[135]。在中国PAH患者中，有53.3%的HPAH和14.5%的IPAH携带BMPR2基因突变[136]。目前已在BMPR2基因上检测出近400种突变。由于肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤（PCH）在临床上与PAH难以区分，目前分类方案将PVOD和PCH归于第一类PAH的独立子类别。不同于HPAH的常染色体显性遗传，EIF2AK4基因突变以常染色体隐性遗传的方式导致PVOD/PCH[137]。基因突变的不完全外显和遗传异质性使得PAH的遗传学特点表现复杂。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包含表12中的7个PAH致病基因和PVOD/PCH的致病基因EIF2AK4[138]。

　　适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目[139,140]。（2）遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）合并PAH的患者（Ⅰ，B）[141]。（3）确认或疑似PVOD/PCH的患者（Ⅰ，B）[142]。（4）PAH患儿（Ⅱa，C）[143]。（5）先天性心脏病合并PAH的患者（Ⅱa，C）[144]。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目[145]。（2）携带BMPR2基因突变的患者临床表型更恶劣，预后更差（Ⅰ，A）[146,147]。（3）有HHT临床表征或家族史的PAH，检出ACVRL1和ENG致病基因突变，可明确诊断为ACVRL1或ENG基因突变导致的HHT-PAH（Ⅰ，B）[145]。（4）结合临床表现、体格检查、支气管镜检和放射线检查疑似PVOD/PCH的患者，在未获得组织病理学结果的情况下，检出EIF2AK4基因双等位突变可确诊为PVOD/PCH（Ⅰ，B）[145]。（5）携带先证者基因突变的HPAH直系亲属为PAH高危人群。无症状突变携带者可通过超声心动图定期筛查，有助于及时发现、诊断和干预疾病进展（Ⅱb，C）[145]。遗传性易栓症

　　1．概述：

　　易栓症是一组存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的疾病。临床表现以静脉血栓栓塞症（venous thrombus embolism，VTE）为主，部分患者也可表现为动脉血栓，少数女性可出现产科并发症。我国普通人群患病率约0.4%[148]。

　　2．致病基因：

　　遗传性易栓症涉及凝血和纤溶系统的多种基因缺陷，以常染色体显性遗传为主。目前已确认可导致易栓症的基因有5种（表13），可能相关的基因近20种。抗凝血酶Ⅲ（SERPINC1）、蛋白C（PROC）和蛋白S（PROS1）基因缺陷是第一组确认的遗传性易栓症的病因。20世纪90年代，2个基因多态性位点——因子Ⅴ（F5）G1691A Leiden（FVL）和凝血酶原（F2）G20210A（PT20210A）被确定为引起欧美人群易栓症的最常见原因。上述5种基因是最常见的遗传性易栓症致病基因，但其突变情况在不同种族间差异很大。FVL和PT20210A在欧美普通人群中的检出率可达2%以上，可解释约20%的VTE患者的血栓事件[149]。但在我国汉族人群中，FVL和PT20210A均极为罕见，而蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏的检出率较高，VTE患者中约20%可检测到原发性抗凝蛋白缺陷[150]；50%~60%的患者存在蛋白S缺乏，但其中不到半数患者可在PROS1基因上检出突变。值得注意的是，尚有许多临床表现出遗传性易栓倾向的患者，并未在上述致病基因上发现突变。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括PROC、PROS1、SERPINC1 3个明确的、国内流行率高的易栓症致病基因[151]；对于少数民族患者，尤其是具有高加索血统的少数民族（如维吾尔族、哈萨克族等），还应包括FVL和PT20210A 2个明确的易栓症致病基因突变位点[152]。

　　适用人群：（1）初次血栓发病年龄较轻者（<50岁）（Ⅰ，A）[153]。（2）有明确血栓家族史的患者（Ⅰ，A）[153,154]。（3）已知遗传性易栓症，尤其是高风险性易栓症（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏）患者的直系亲属（Ⅰ，A）[155]。（4）复发性VTE患者（Ⅰ，A）[156]。（5）暴发性紫癜的新生儿（Ⅰ，B）[156]。（6）罕见部位VTE（下腔静脉、肠系膜静脉、颅内静脉窦、门静脉、肾静脉等）的患者（Ⅱa，B）[157]。（7）无诱因VTE患者（Ⅱb，A）[158]。（8）复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）的患者（Ⅱb，A）[159,160]。

　　临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）患者检出FVL和/或PT20210A致病基因突变，或在PROS1、PROC、SERPINC1中发现致病基因突变，同时合并血液学检测蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ活性下降，即可明确诊断（Ⅰ，B）。（3）如遗传性易栓症患者已出现血栓表型，则抗凝治疗时间应长于无易栓症的血栓患者（Ⅰ，A）。（4）检出明确致病基因突变的遗传性易栓症患者及其直系亲属，如暂无血栓表型，建议定期进行下肢静脉超声等影像学检查以发现和监控早期疾病（Ⅱa，A），但不推荐预防性使用抗凝/抗血小板药物。家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）

　　1．概述：

　　FH是常见的常染色体单基因遗传性疾病，根据发病机制和临床表型可分为纯合子FH（HoFH）和杂合子FH（HeFH），HoFH患病率为1/（16~30）万，HeFH患病率为1/（200~244）[161]。FH的临床特征为胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）水平显著升高、黄色瘤及早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。HoFH的临床表现更为严重，未经治疗的HoFH常于10岁前累及血管，30岁前死于ASCVD。HeFH的表现虽轻于HoFH，但未经治疗的HeFH患者ASCVD发生风险也较高。

　　2．致病基因：

　　FH主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。最常见的突变为编码低密度脂蛋白受体（LDLR）的基因突变，其他包括编码载脂蛋白B（APOB）及枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）的基因突变（表14），均为常染色体显性遗传。LDLR基因突变致病约占FH基因突变的90%[162]。目前发现相关基因突变超过1 200种，但仅有79%有致病性，我国发现的LDLR基因突变有100余种[163]。通常将FH基因突变简单的分为两大类，即LDLR基因缺失型突变和LDLR基因缺陷型突变，前者导致LDLR功能完全丧失，LDL-C水平升高更为明显，临床预后更差。此外，APOB基因突变约占FH基因突变的5%，PCSK9基因突变约占1%。编码低密度脂蛋白受体结合蛋白1（LDLRAP1）的基因突变也可导致FH的临床表型，但为常染色体隐性遗传。

　　3．基因诊断：

　　检测基因，应包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1以及APOB基因的第26和29号外显子区域。

　　适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目[164,165]。（2）临床高度怀疑FH患者，为节约成本，可仅对下列先证者进行基因检测：荷兰脂质诊所网络诊断标准（DLCNC）评分>5分或英国西蒙评分中可疑的FH，尤其是伴有早发冠心病家族史或有动脉粥样硬化影像学证据的患者（Ⅰ，C）[165]。（3）对不符合临床诊断标准（根据DLCNC评分）的先证者，无需进行基因检测（Ⅲ，C）[165]。

　　临床应用推荐：遵循总则相应推荐条目[165]。单基因遗传性心血管疾病遗传阻断

　　1．概述：

　　目前临床上对各类单基因遗传性心血管疾病主要是对症治疗，无法根治。此类疾病多为常染色体显性遗传，子女患病概率为50%，多呈家族性聚集发病。出生前或胚胎植入前遗传诊断可从根本上阻断疾病在家系中的传递、避免患儿出生。

　　2．传统产前诊断技术：

　　产前诊断是指对妊娠期胎儿出生前甚至妊娠前进行遗传病或先天畸形的判断、诊断。传统产前诊断是在妊娠早期或中期，获得胎儿样本进行核型分析、观察染色体情况或直接提取DNA进行后续基因分析，从而作出诊断。这种利用胎儿细胞进行检测的方法，包括有创的羊水穿刺、绒毛膜活检、脐血穿刺等，对母胎而言都有一定的风险，同时要排除母源细胞干扰。

　　3．植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）：

　　传统的孕期产前诊断虽可避免带有遗传缺陷的患儿出生，但需要终止妊娠，给孕妇及其家庭带来很大的痛苦和精神负担。而PGD是指在胚胎植入前，通过辅助生殖技术对体外培养的胚胎进行活检取材和遗传诊断分析，帮助有生育已知遗传病患儿风险的夫妻挑选出不患该遗传疾病的胚胎，在避免带有遗传缺陷患儿出生的同时规避了终止妊娠或反复流产的风险。

　　近年来，二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）飞速发展，随着成本地迅速下降，其已广泛应用于产前诊断或PGD，使PGD的诊断更加全面准确，适用范围更加广泛，成本也不断降低。与连锁分析相结合，基于NGS的PGD不仅可以针对有先证者或已知致病基因突变位点的单基因疾病进行诊断，对于新发致病基因突变、无先证者的情况同样适用。

　　对于患有或携带单基因遗传性心血管疾病致病基因突变的育龄夫妻，如有生育健康后代的需求，应先在心血管专科就诊，通过家系筛查明确致病基因突变，然后进行遗传咨询。对于女性患者，还需心内科和产科专家联合会诊评估妊娠风险，适合妊娠的患者进一步由生殖医学专家评估女性生殖力。最后需根据夫妻双方年龄、身体状况等给予患者产前诊断或胚胎PGD指导。单基因遗传性心血管疾病遗传咨询

　　遗传咨询是一个帮助人们了解遗传因素在疾病中的作用及其对医学、心理和家庭等影响的沟通过程，是基因诊断中不可或缺的重要环节[166]。从事遗传咨询的人员应具备遗传学的专业知识并接受过遗传咨询的专业培训，深谙咨询和交流的技巧。遗传咨询应遵循自愿原则、尊重患者隐私及保密原则，通常包括检测前咨询和检测后咨询。

　　1．基因检测前咨询：

　　检测前咨询是使患者及其家属对基因检测的目的、意义和预期结果有一定的认识，并能充分了解检测结果对患者及其家庭成员的潜在影响以及相关替代方案，以供患者及其家属选择。关于是否告知检测目的外的意外基因变异，应在检测前征求患者及家属意见并获得知情同意[167]。

　　检测前咨询的主要内容：（1）收集和分析患者的临床资料及家族史（至少3代），初步识别遗传性心血管疾病及遗传模式。（2）告知检测的具体项目、目的和意义，以及检测的机构和费用。（3）告知检测的预期结果，包括阴性结果、阳性结果和临床意义不明结果的可能性及其含义。（4）告知检测方法可能存在的局限性以及进一步的检测方法。（5）征求患者及其家属的意见，是否报道检测目的外的意外基因变异。（6）告知检测结果对家庭其他成员的潜在影响。（7）告知替代检测方案。

　　2．基因检测后咨询：

　　检测后咨询主要是为临床医生及患者就基因检测报告进行针对性的解释及咨询，提供相关的医学建议和指导[168,169]。

　　检测后咨询的主要内容：（1）告知基因检测结果，对结果进行针对性的解释和临床判读。（2）解释相关遗传疾病的病因、自然病史、临床表现、可能的干预和治疗措施以及预后情况。（3）分析和确定遗传方式，评估疾病或症状的发生和再发风险以及提供生育方面的建议。（4）结合心理评估，识别患者及其家属在情感、社会、教育以及文化等方面的理解及接受情况。（5）为患者及其家属提供有效的医学、教育、经济以及心理等社会资源，包括权威性的信息源（书籍、文献、网站等）、专家库、互助组织等信息。（6）引导患者及其家属参与诊断及研究项目，提供知情同意的解释。单基因遗传性心血管疾病基因诊断流程及方法

　　针对单基因遗传性心血管疾病的基因诊断应在具备资质的实验室开展，相关的遗传咨询工作应由受过专业训练的遗传咨询师进行（Ⅰ，C）[17]。

　　1．样本采集：

　　对于胚系遗传疾病，首选乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集外周血，方便核酸提取及样本长期储存（Ⅰ，A）[170]。对于原发性醛固酮增多症及PCC等存在体细胞突变致病可能的患者，应优先使用病理组织（新鲜或石蜡包埋）进行实验室检测（Ⅰ，B）。

　　2．病史收集：

　　进行基因检测前，应完善患者的相关临床检查，初步明确临床诊断，并对符合诊断条件的患者给出相应的基因检测建议（Ⅰ，C）[11]。

　　3．基因检测方法：

　　鉴于需要对庞大的致病基因区域进行快速检测，NGS是进行基因诊断的首选方法，而目标基因的靶向测序是较为常用的技术[11,171]。NGS检测出的致病、可能致病或意义不明的变异，应使用Sanger测序进行验证（Ⅱa，C）。NGS未检测出致病基因突变或检测出的致病基因突变不足以解释患者表型或家系遗传规律时，应酌情采用多重连接探针扩增技术（MLPA）或基因芯片检测是否存在大片段改变。对于融合基因致病的FHAⅠ应使用长距离PCR进行检测（Ⅰ，A）。

　　4．数据及报告解释：

　　针对检测出的基因变异，应按照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）分类标准对其进行致病性判读（Ⅱa，C）[172]。出具的检测报告应包括检测方法、检测范围（检测基因及可检出的变异类型），检测质量及最终的检测结果、诊断和建议等。

　　5．NGS的局限性：

　　NGS可能出现假阳性或假阴性结果、特定突变类型无法检测以及目标区域漏检等问题，此时应该采用Sanger测序及其他相关技术对NGS结果进行补充及验证（Ⅰ，C）。

　　6．家族成员检测：

　　先证者发现明确的致病基因突变时，推荐其所有一级亲属进行该基因突变的级联基因检测，并进行相应的临床检查及评估以明确亲属的致病基因突变携带情况及患病风险。如果没有一级亲属或一级亲属不同意进行基因检测，推荐对二级亲属进行该基因突变检测和相应的临床检查。直至该家族中所有存在遗传风险的个体均明确是否携带该基因突变（Ⅰ，A）[173]。委员会成员

　　（执笔：宋雷　王继征　邹玉宝）

　　撰写组成员（按姓氏拼音排序）：陈瑞珍（复旦大学附属中山医院），傅立军（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），洪葵（南昌大学第二附属医院），惠汝太（中国医学科学院阜外医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），荆志成（中国医学科学院阜外医院），李建军（中国医学科学院阜外医院），李建平（北京大学第一医院），李南方（新疆维吾尔自治区人民医院），李新立（南京医科大学第一附属医院），李扬（首都医科大学附属北京安贞医院），刘念（首都医科大学附属北京安贞医院），马长生（首都医科大学附属北京安贞医院），浦介麟（同济大学附属东方医院），秦胜营（上海交通大学Bio-X研究院），宋雷（中国医学科学院阜外医院），汪道文（华中科技大学附属同济医院），汪道武（南京医科大学第一附属医院），王继征（中国医学科学院阜外医院），王效增（北部战区总医院），王怡璐（应急总医院），闫丽盈（北京大学第三医院），姚焰（中国医学科学院阜外医院），叶蕾（上海交通大学医学院附属瑞金医院），于汇民（广东省人民医院），张浩（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），朱理敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院），邹玉宝（中国医学科学院阜外医院）

　　专家组成员（按姓拼音排序）：陈义汉（同济大学附属东方医院），杜杰（首都医科大学附属北京安贞医院），高平进（上海交通大学医学院附属瑞金医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），韩雅玲（北部战区总医院），贺林（上海交通大学Bio-X研究所），霍勇（北京大学第一医院），马爱群（西安交通大学医学院第一附属医院），宁光（上海交通大学医学院附属瑞金医院），乔杰（北京大学第三医院），区景松（中山大学附属第一医院），张抒扬（中国医学科学院北京协和医院），张运（山东大学齐鲁医院），曾春雨（第三军医大学大坪医院）

　　致谢　本指南撰写和整理过程中陈鹏（华中科技大学附属同济医院）、范思洋（中国医学科学院阜外医院）、李素琪（中国医学科学院阜外医院）、李宗哲（华中科技大学附属同济医院）、连天宇（中国医学科学院阜外医院）、刘婕（中国医学科学院阜外医院）、刘凯（中国医学科学院阜外医院）、王宏（华中科技大学附属同济医院）、吴婷（新疆维吾尔自治区人民医院）、谢运（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、张禅那（中国医学科学院阜外医院）、周艳丽（南京医科大学第一附属医院）给予了帮助。