药物临床试验中知情同意书和知情同意过程的常见问题及相应的解决措施和建议

　　来源：中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 23 期

　　

　　［摘要］ 通过探讨我国药物临床试验中知情同意书和知情同意过程的常见问题，提出相应的解决措施和建议，以保证研究者正确且规范地获取受试者临床试验知情同意书，达到保护受试者合法权益的目的。

　　［关键词］ 药物临床试验; 知情同意; 受试者

　　药物临床试验是指在人体内进行的药物系统性研究，以证实或发现试验药物的不良反应和( 或) 试验药物的吸收分布代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性［1］。为了规范临床试验过程，确保其科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，原国家食品药品监督管理局( SFDA) 于 2003 年发布了《药物临床试验质量管理规范》［2］并在第三章第 14 和 15 条中对知情同意做出了明确的规定。知情同意是临床试验中保障受试者权益的主要措施。在试验开始之前，研究者必须向受试者知情告知并签署知情同意书，特殊情况下可由法定代理人签署。 2015 年，国家食品药品监督管理总局( CFDA) 发布的《药物临床试验质量管理规范》修订稿［3］中再次明确了伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。尽管伦理委员会和机构办公室对临床试验中的知情同意进行了监督和管理，药物临床试验研究者也按照规定执行知情同意过程，但由于多种原因［如，监管不到位、研究者的药物临床试验质量管理规范( GCP) 意识不强、缺乏经验、过于忙碌等，在实际工作中，仍然会发现知情同意书和知情同意的过程都存在问题。

　　1  知情同意书存在的问题

　　1.1知情同意书设计内容不完整 我国《药物临床试验质量管理规范》规定，知情同意书需告知受试者的要素包括: ①研究背景。②项目目的。③试验流程。④试验期限。⑤试验可能的受益。 ⑥试验分组情况。⑦试验可能的风险。⑧试验保密及保护受试者隐私。⑨试验保险及赔偿。⑩受试者的权利告知( 自愿、自由参加及退出) 。知情同意书的其他信息还包括受试者签名及日期、受试者联系方式、研究者签名及日期、研究者联系方式、法定代理人签名及日期、法定代理人与受试者的关系、伦理委员会的联系人及联系方式、知情同意书的版本号及版本日期。2015 年新发布的《药物临床试验质量管理规范》修订稿中增加了需告知受试者可供选择的其他治疗方法。知情同意书设计不合理以及相关要素的缺失［4－5］在国内企业和国外企业发起的试验中都存在，如试验过程中的创伤性操作、试验风险与替代检查与治疗的告知，且国内企业缺失较国外企业更多。部分国内企业还忽视对受试者人数与试验持续时间的告知，而这些内容对受试者决定是否参加试验有直接影响。知情同意书还存在语言表述问题，如翻译性语言过于晦涩、专业术语太多，甚至有诱导性语言存在。《药物临床试验管理规范》中规定的知情同意书的 4 个基本要素之一是必要信息。知情同意书设计不完整［6］，如未如实告知受试者试验过程、分组原则，甚至夸大收益，淡化试验的风险，不仅违背了 GCP 的原则，而且损害了受试者对试验的知情权。

　　1.2填写不规范 

　　①知情同意书内容填写不完全，例如有的知情同意书要求每页都写受试者姓名缩写，但研究医生只在首页填写。②知情同意书要求填写研究医生联系地址，但有的研究医生只填写 × × 医院，没有具体到科室。③知情同意书上所有要求填写的内容均应该认真如实填写，不能空项或者随意填写。④法定代理人仅签署了受试者的姓名，没有注明本人与受试者关系。⑤研究医生签字的日期不能早于受试者，实际工作中受试者可能将知情同意书带回家，导致签字日期与研究医生的不一致，应该在知情同意书或者研究病历中记录事情发生的原因和经过。⑥伦理审查作为保护受试者的重要方式，部分试验还存在知情同意书上无伦理委员会的联系方式［7］。在我国现行的法律体制下，遇到纠纷时，知情同意书将是保护研究者的重要证据，它的完整性和签署的规范性将直接影响最终的判决。

　　1.3签字不合格 

　　一般知情同意书会在签字处设置 2 种字体，一是印刷体，另一种是签字体。有研究医生和受试者在印刷体处，也写的是签字体，以至于名字很难辨认。知情同意书作为试验的原始资料，至少需要保存至药品上市后 5 年，所以研究医生和受试者的签字要用蓝黑或者黑色签字笔，以免在长时间的保存过程中，笔迹模糊无法辨认。还存在部分研究者用印章代替亲手签字的现象［8－9］。再者，修改不符合规范，受试者或者家属修改不符合规范的比率远高于研究医生。

　　1.4版本不正确 

　　受试者误签其他版本知情同意书，签署的知情同意书版本未得到伦理批准; 在新版知情同意书通过伦理后，研究者未及时告知受试者新版知情同意书的内容，未让受试者签署新版知情同意书; 受试者入组时，新版知情同意书已经通过伦理批准，仍然签署旧的版本。但是在实际工作中，从伦理批准新版知情同意书到研究者拿到批件存在一个时间窗。根据各个机构工作流程，时间窗的长度不等，一般约 15 ～ 25 个工作日。在这个时间窗内，虽然受试者入组时间是在伦理批准新版知情同意书之后，但签署的仍然是旧版知情同意书。这种情况需要在拿到批件之后，尽快让受试者补签新版本的知情同意书。

　　伦理委员会对知情同意书的审查不够严格，申办方对于 GCP 的认识不够，是知情同意书设计内容不完整的主要原因。而研究者对于标准化操作规程 ( SOP) 掌握不够，或者以工作太忙为由，与受试者沟通不足，导致知情同意书签署不规范或者版本有误。再者，监管部门工作不到位，未及时发现问题，也是导致知情同意书出现上述问题的原因。

　　2  知情同意的过程存在的问题

　　2.1知情不充分 

　　没有给受试者充分的知情，这是造成受试者和研究者之间矛盾的根本原因。虽然大部分临床研究机构均有知情同意书签署过程的 SOP，但是在实际执行时仍然出现不少问题。比如未告知受试者可能存在的风险，或者未告知其在临床试验中应该怎么做。目前，在临床也经常遇到下述情况，未告知受试者在必要时研究者可以终止受试者参加试验而不必得到受试者的同意。例如，受试者不能遵守试验方案的要求、受试者受到伤害或受试者的健康状况已不适合继续参加试验或试验提前中止。知情不充分也影响受试者参加试验之后的依从性。因此，研究医生需要耐心、仔细回答患者或其家属阅读知情同意书后提出的任何与试验有关的问题，研究者对患者或其家属不清楚之处应进行通俗易懂的解释。江苏省首例药物临床试验诉讼案［10］中，研究医生没有对受试者做到充分知情，导致后来双方发生纠纷，既损害了受试者的利益，又对医生和医院造成不良影响。GCP 关于受试者知情同意的一个原则是充分理解、完全自愿。如果知情不充分，就谈不上完全自愿。

　　2.2伦理问题 

　　伦理是保护受试者的重要措施，但仍然存在不少问题。①受试者在签署知情同意书前接受与临床试验相关的检查是违反 GCP 规定的。受试者必须先签署知情同意书才能进行与试验相关的操作。②对受试者进行知情同意的研究医生没有被授权。该医生可能被授权参与试验的其他工作，但不包括和受试者谈知情同意。③知情同意书的副本没有给受试者。新颁布的《药物临床试验质量管理规范》的征求意见稿明确规定: 向受试者或其法定代理人提供签名及签署日期的知情同意书副本。④受试者或法定代理人不具有阅读书写能力，需要第三方见证人。有的试验中第三方见证人是申办方或者 CＲO 公司的人员以及临床医生或护士，这些人员与临床试验有利益关系，不能担任第三方见证人。

　　知情同意过程的主要参与人员是执行知情同意过程的研究者，该过程无法像知情同意书一样体现在纸质记录中，只能依赖研究者对于 GCP 的认识程度和 SOP 的学习程度。研究者的经验缺乏和认识不足导致知情同意过程出现知情不充分，或者在受试者同意参加临床试验前即对受试者进行了临床试验相关的检查，损害了受试者的自主决定权。因此，在工作中可以允许受试者将知情同意书带回家和家属一起仔细阅读，给予受试者和其家属充分的考虑时间，真正做到保证受试者知情权和自主决定权。

　　3  改进措施及建议

　　3.1 伦理委员会加强对知情同意书的审核 

　　避免知情同意书必要信息的缺失，重点关注告知内容是否充分。除本专业人员，伦理委员会要保证有律师的参与，防止企业利用法律法规及监管责任的漏洞，损害受试者权益。同时，需要非医学背景委员参与，理解告知内容，防止夸大受益，防止诱导性语言以及模糊语言，诱导受试者参加试验。提高伦理审查操作的规范性与质量，避免本应由申办方承担的责任转嫁到研究者身上，将受试者与研究者均暴露于风险之中。

　　3.2 知情同意过程规范化 

　　知情同意过程中需要把受试者理解作为工作的重点，试验中需要在病历中记录知情同意过程。研究医生或者其他被授权人员向受试者解释临床试验的详细情况。该过程需要在一个安静、独立的环境中进行，以免受试者或者代理人被打扰或者在医疗环境中感到压力。由于受试者存在性别、年龄、文化程度、社会背景、经济状况等方面的差异，所以研究医生在知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字。研究医生需要向受试者说明参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响。以免出现受试者担心不参加试验就会在就医过程中受到医生“不好”的对待，或者中途想退出试验时，由于担心得不到“认真看病”的待遇而继续参与试验。需要给予受试者或代理人充分的时间考虑。研究医生需要在病历中记录知情同意的过程，并明确记录受试者同意参加试验，以及记录签署的知情同意书版本。在新版的知情同意书通过伦理审查后，及时告知受试者。未出组的受试者应该签署新版知情同意书。如果涉及出组受试者的利益，应告知新版知情同意书中与受试者有关的内容。

　　3.3加强临床试验质量管理，建立质量控制体系

　　CFDA 在临床试验机构资格认定与复核检查中明确将《受试者知情同意书 SOP》列为检查内容。各个临床试验单位制定了相应的 SOP 来规范。但是在 SOP 的执行过程中，仍存一些文件和实际操作不一致的现象。作为保护受试者权益的重要措施，知情同意书的规范化直接关系到受试者的安全。因此，在临床试验过程中，研究者和伦理委员会要对此格外重视，规范知情同意书的签署过程，避免错误的发生，既保护了受试者的权益，同时也保护了研究者自身。构建临床试验质量控制体系，真正把“三级质控”落实到实际工作中去，及早发现知情同意书的问题。

　　3.4 加强对研究者的培训 

　　临床试验机构要加强主要研究者的资质审核，确保承担试验的主要研究者的资质符合相关法规要求。对研究者不仅要加强 GCP 培训，还要接受相关 SOP 的培训。研究者应充分认识知情同意书签署过程中受试者的知情同意权、自主选择权、受尊重权、经济补偿权、免费治疗权、赔偿权和隐私权，让知情同意书真正起到保护受试者的作用。再者，在新的试验开展前，一般由申办方承担对研究组成员的方案培训，这部分培训往往只涉及方案的设计和操作，忽略了对研究者强调受试者的利益保护，需要在这方面增加关于受试者知情同意书签署的培训。

　　4 总结

　　正确签署知情同意书是临床试验能否成功的先决条件。随着我国临床试验的发展以及国际多中心试验的增加，应在临床试验规范化科学化建设的同时做好知情同意，真正体现以受试者为本的医学伦理人道精神和行为［11］。加强临床试验相关人员的 GCP 意识和相关培训，避免知情同意过程出现问题。如果出现问题，应针对性地及早进行整改，实现对受试者知情同意书的规范化管理，做到让知情同意书真正成为受试者的保护屏障，使受试者从临床试验中获益，推动我国临床试验的进步。

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