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　　转自：注册圈

　　1. 临床试验启动阶段

　　1.1 获得药物临床试验批件（国家CDE网站注册审批，有效期3年）

　　1.2 制作研究者手册

　　理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。

　　1.3?筛选主要研究者

　　在NMPA临床试验机构备案系统中，筛选医院（一般来说不是整个医院而是某个科室），然后选择合适的主任级医生；联系主任医生（看是否有意向，在给予任何资料前，签保密协议，然后发放可行性问卷，收集可行性问卷，确认完整无误，回复感谢信，感谢其参与问卷调查）。

　　注：先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况和医院要求而定，没有统一标准。

　　如果可行，可安排访视，具体考察该中心是否有能力执行临床试验；

　　（电话预约研究者，给予方案和研究者手册，Agenda确认要讨论的具体问题，如：研究人员的分配、方案的可行性、能否入够病人及如何保证其依从性、药品管理、档案管理、研究者职责、主要研究者资质的确认、相关研究人员的资质、硬件设施考察、伦理委员会的访视（承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单）、书写访视报告、再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题。）

　　1.4 试验文件准备

　　会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO制定临床试验中其他用表；

　　1.5 其他研究者筛选

　　1.5.1 从NMPA临床试验备案系统中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断；

　　1.5.2 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表；

　　1.5.3 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算；

　　1.5.4 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意。

　　1.6 召开多中心临床方案认论会（研究者会议），讨论试验方案、CRF等；注：是否需要召开研究者会议要看具体情况

　　1.7 取得伦理委员会批件注：IRB（Independent Review Board）/TEC（Independent Ethics Committee）——IRB为美国的伦理委员会，IEC/C为欧盟的伦理委员会。

　　按照GCP的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。

　　伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案（protocal）、病例报告表进行审批；

　　1.8 试验药品准备督促申办方进行试验用药品的送检；生物统计师设计随机分组方案；根据随机分组方案，设计药品标签；设计应急信件；

　　药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应的应急信件；

　　1.9 各种物品印刷和准备（CRF、知情同意书、患者日记、标签、药盒、礼品）　　注：1.7及1.8可在研究者会议后开始准备，同时申请伦理委员会批件。

　　1.10 各方签订协议

　　1.11 召开临床试验启动会（启动访视），事后书写访视报告

　　会议内容包括：①试验人员培训，以达到统一标准的目的，②试验相关文件、表格、药品分发到各研究者。

　　1.12 在临床试验登记平台进行登记

　　1.12.1 药物临床试验登记与信息公示的范围和内容

　　凡获国家药监局临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、PK试验/药物代谢动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期试验等）的，均应登陆信息平台（网址：http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html），按要求进行临床试验登记与信息公示。

　　登记内容包括：①临床试验批件的复印件、②己确定的临床试验方案、③临床试验负责机构及主要研究者姓名参加研究单位及研究者名单、④伦理委员会审核同意书、⑤知情同意书样本、⑥CRF样本

　　1.12.2 药物临床试验登记与信息公示的实施要求

　　自本公告发布之日起，对新获得药物临床试验批件的，申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的，中请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。

　　对已获得药物临床试验批件且批件有效的，申请人须在本公告发布之日起3个月内完成信息登记。

　　药物临床试验启动后，申请人与研究者应根据相关规范性文件要求与《药物临床试验登记填写指南》，通过信息平台及时完成相关试验信息更新与登记公示。

　　2. 临床试验进行阶段

　　2.1 访视前充分准备　　2.1.1 制定试验的总体访视时间表　　2.1.2 令每一次访视前，回顾试验的进展情况、前次未解决的问题；　　2.1.3 与研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足；　　2.1.4 制定访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物品；

　　2.2 监查项目　　2.2.1 与研究者会面说明本次访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、病例报告表填写情况），以前访视所发现问题的解决情况。　　2.2.2 核对并更新研究者管理文件夹，研究人员及职责有无变化（更新研究者列表、新研究者履历、并对其培训），检查并补充试验用品；　　2.2.3 研究设施有无变化（是否校正、正常值范围、设施品牌、耗材供应状况）　　2.2.4 检查知情同意书（ICF：informed consent form）：①签字日期与入选日期；②签名情况（见证人、监护人、医生）；③版本号码；④修改日期；⑤新情况发生，是否修改知情同意书（送伦理委员会）；⑥是否交予受试者；⑦了解知情同意过程。　　2.2.6 收集病例报告表；　　2.2.7试验药品管理的核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求）：①检查药品的保存状况和记录情况；②检查药品数量，与记录的数量核对；③检查应急信封；④检查药物使用情况的记录（患者日记），是否违反方案要求；⑤是否按随机号码发放。　　2.2.8 AE不良事件的处理　　①检查SAE（严重不良事件）的报告（报告程序是否符合GCP及标准操作规程（SOP）要求报告及时间，是否通知申办者、NMPA、伦理委员会、其他研究者）和跟踪；　　②SAE页填写情况（是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、相关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗，记录规范、处理是否及时）；　　③SAE处理（是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、是否停药）；　　④确认是否与试验药物相关；　　⑤是否需要开启应急信封；　　⑥跟踪不良事件的最终结果；　　⑦监查所有不良事件的临床资料，再次查看知情同意书；　　⑧注意个人隐私，受试者在试验中的编号，不暴露其姓名、住址和身份证号码。　　2.2.9 研究者文件夹的更新　　2.2.10 书写监查报告

　　2.3 记录所发现的问题；

　　2.4 与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验；

　　2.5 将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、病例报告表等按规定存放；

　　2.6 填写访视报告；

　　2.7 更新各项记录表格；

　　2.8 对发现问题的追踪及解决；

　　2.9 安排后续访视计划；

　　2.10 临床试验过程中，如试验方案、知情同意书、病例报告表发生改动，需报伦理委员会审批；

　　2.11 临床试验中发生SAE（严重不良事件），必须在24小时内报告药品监督部门，并尽快报告伦理委员会和申办者；

　　2.12 病例报告表收集同时，生物统计师建立数据库，设定逻辑校验程序，并将收集到的病例报告表输入。输入过程中发现病例报告表有问题，则立即提交监查员，由监查员在下次访视中加以解决；

　　2.13 当数据库中已有一定病例记录时，生物统计师开始编撰统计分析程序，并利用己有数据进行调试。

　　3. 临床试验总结阶段

　　结束访视：访视前的准备：电话预约时间并确认

　　3.1 检查并解决常规访视中遗留问题；

　　3.2 收集所有病例报告表并与原始文件核对检查；

　　3.3 通知伦理委员会

　　3.4 试验用药的回收和销毁（结束访视）

　　①详细记录试验用药品的回收、存放；②详细记录临床药品的销毁方法及经过

　　3.5 回收所有试验用品

　　3.6 更新所有记录表格

　　3.7 书写监查报告，档案归档

　　3.6 数据入库

　　在进行阶段，已经进行了一遍数据输入，收集所有病例报告表后，再输入一遍。将两遍输入的数据进行自动校对，输出两者差别表。根据两者差别表，对照原始病例报告表进行改正

　　3.7 生物统计师编写数据逻辑校验程序，以程序分析数据库中数据的合理性

　　3.8 对于逻辑校验程序发现的问题，对照原始病例报告表。如果是输入错误，则加以改正；如果是原始病例报告表填写有误，则再返回医院，进行检查更正

　　3.9 所有数据通过数据逻辑校验程序的审查后，锁定数据库

　　3.10 统计分析

　　生物统计师（甲）编写统计分析程序。

　　对每个医院进行分析；对所有医院总和进行分析；对符合方案集进行分析；对意向集进行分析。

　　生物统计师（乙）编写验算程序，对生物统计师（甲）的分析结果进行验算。

　　生物统计师提交统计分析报告。

　　3.11 召开临床试验总结会（二次揭盲）

　　3.12 合同尾款结算

　　3.13 申报资料盖章

　　3.14 资料准备

　　CRF等物资（QA、QC、统计）合同（注意小包项目、考核）药品（我方或厂家）备案。

　　3.15 会同研究者、申办者、CRO，根据统计分析结果，撰写临床试验总结报告

　　①临床监查员独立或协同研究者起草临床总结报告和分中心小结；②临床总结报告和分中心小结最终由研究者审核并确定，并交由各中心签字、盖章。

　　3.16 临床资料存档

　　临床试验中所有文件均需按GCP 要求存档，并指定与人负责。应严格遵循“No record ,No action“之原则，对临床中涉及的每项工作均进行文件归档管理，并按照GCP要求存放。

　　注：GCP与ICH-GCP对文件的归档要求稍有不同，主要是对原件的归档要求不同。这时需要询问每个中心的归档清单，必要时准备两份原件，盖两个章，确保中心和申办者文件夹都有原件。

　　3.17 向药监局提交临床试验总结和相关文件，注册报批。

　　I期临床试验标准操作规程

　　I期临床试验的目的：①研究人对新药的耐受程度；②提供安全有效的给药方案，并按下列顺序进行。

　　1. 准备阶段

　　1.1 有国家药监局的临床试验批件，药检部门签发的试验药质检报告；

　　1.2 申办者提供研究者手册及其他有关资料；

　　1.3 经申办者与研究者讨论并签字的临床试验方案；

　　1.4 有关文件（临床试验批件、药品质检报告、临床试验方案、知情同意书和CRF）送伦理委员会审批，要有书面批准；

　　1.5 研究者与申办者签订合同；

　　1.6 挑选参加试验的研究人员；

　　1.7 筛选受试者，对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查（包括实验室检查）

　　1.8 经上述检查合格的受试者签署知情同意书

　　2. 耐受性试验

　　2.1 试验开始前一日住院，住院时间根据需要而定

　　2.2 根据临床前研究资料，或参考同类品种的耐受剂量范围确定最小起始剂量

　　2.3 估计最大给药剂量

　　2.4 分组通常从最小剂量到最大剂量问设3-5组，每组6-8人

　　2.5 自小剂量组开始，每次进行一个剂量组的试验。给药后详细观察并记录反应情况。

　　如无任何反应，才能进行下一个剂量。每例受试者只接受一个剂量试验。

　　2.6 观察指标和观察时间

　　观察指标包括：

　　①一般指标，心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等；

　　②特殊指标，根据药品性质而定。观察时间根据药品特点和不同给药途径而定。

　　2.7 当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。如给了某一剂量后己出现某种不良反应，耐受性试验即应终止。

　　3. 人体药代动力学试验

　　3.1 确定试验组人员，准备实验室器材、药品等。

　　3.2 建立药物浓度测定方法

　　3.3 分组及确定各组受试者人数，一个或多个给药途径，一种给药途径可设多个剂量组，每组8-12人。

　　3.4 受试者应在试验前一日住院，并根据试验需要决定住院时间。

　　3.5 按试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥善保存备测：并观察和记录不良反应

　　3.6 测定标本内药物浓度，做好试验记录。

　　3.7 用规定的程序计算药代动力学参数，必须包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。

　　3.8 按药品中报要求写好总结报告。

　　3.9 整理全部原始资料并装订存档。

　　Ⅱ期、Ⅲ期临床试验标准操作规程

　　药物Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的目的：

　　①证实药物的疗效与安全性；

　　②与常规疗法比较新药的优点和缺点；

　　③在部分病例中进行药代动力学研究，确定治疗剂量范围。

　　Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的技术要求和管理规范相同，只是后者中参加试验的数量和规模更加扩大，并可有一部分非对照病例。目前，国外药品在中国进行Ⅲ期临床试验也要求进行PK试验，因药监局认为外国人种可能与中国人种之间存在差异。

　　1. 临床试验开始前

　　1.1 有国家药监局的临床试验批件和药检部门签发的药品质量检验报告。

　　1.2 挑选参加临床试验的单位及主要研究者

　　1.3 申办者提供研究者手册及其他有关资料。

　　1.4 申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。

　　1.5 设计并准备临床试验中所用的各种文件和记录表格。

　　1.6 有关文件（临床试验批件、药品检验报告、临床试验方案）送伦理委员会审批，并获书面批准书。

　　1.7 研究者与申办者签订合同

　　1.8 试验药品的准备：分配、验收、贮存、登记等。

　　1.9 试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施

　　1.10 由当地卫生主管部门主持召开临床试验启动会（申办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加）。讨论临床试验方案，并分配药品、试剂、有关资料和登记表。

　　2. 临床试验中

　　2.1 按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法、开放）。

　　2.2 入选受试者签署知情同意书。

　　2.3 按规定的流程图进行临床试验，包括各项检查。逐日（住院病例）或按规定时间（门诊病例）填写病例记录表。

　　2.4 监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。

　　2.5 研究者与各参加单位保持经常联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录。

　　2.6 试验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查。

　　2.7 临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料，研究者根据情况及时通报有关参加人员。

　　2.8 临床试验进程中如对试验方案、知情同意书或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应中报伦理委员会审批，并获书面同意。

　　2.9 临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案做相应修改，并向伦理委员会报告。

　　2.10 发生SAE（严重不良事件）时，应在规定时间内，报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给子适当处理并做好记录。

　　2.11 进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。

　　3. 临床试验结束后

　　3.1 由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。

　　3.2 收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、分析，盲法试验按规定程序破盲。

　　3.3 各参加单位应做好各自的分总结

　　3.4 召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充

　　3.5 对疗效作出评价；对不良事件和严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评价。如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价。

　　3.6 按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总结，送申办者

　　3.7 原始资料归档

　　3.8 准备答辩