论坛MDT讨论

　　白蛋白低，有咳血的情况发生，EGFR扩增。针对这种患者持续咳血的情况，选择怎样的治疗方式保证患者身体可以接受是非常重要的。此外，病人在治疗期间辗转多家医院，可能也会为治疗带来不必要的麻烦。

　　病例

　　病人基本情况：

　　男性，57岁

　　有40年吸烟史，确诊后戒烟

　　确诊时间：

　　2019.3

　　病理类型：

　　低分化肺腺癌 IV 期，左下肺主病灶 9.6cm * 9.4 cm，确诊时少量心包积液，C6 骨转移

　　治疗经过

　　2019 年 3 月中旬因咳血、左肩、左手臂疼痛剧烈入院检查，确诊为低分化肺腺癌 IV 期，左下肺主病灶 9.6cm * 9.4 cm，确诊时少量心包积液，C6 骨转移。

　　医嘱白蛋白低，需补充营养，喝瓶装瑞能、吃海鲜均腹泻，目前喝全安素、奶 粉、吃鸡蛋、肉类补充。进食正常。

　　自 2019 年 12 月以来 2992 腹泻后体重减轻 5kg，病人自己目前情绪上略抵触化疗，期待夏天再做。

　　病人目前可生活自理，行走如常，遵医嘱不提重物，不做剧烈运动。

　　咳嗽，近期每天早晨咳出黑色血痰，白天偶尔有鲜血，每天咳血总量不超过50ml。

　　天生心率略快，一直 105/分左右。

　　伴有慢阻肺，血压正常。

　　其他影像资料

　　讨论

　　Alice

　　我有以下几个问题想咨询

　　是否仍能用去年的培美+铂类化疗，或者加贝伐? 还是需要换成白紫? 目前病人在用 2992 后喝瑞能、吃海鲜均腹泻，体弱，不想在夏天前化疗，特别是白紫，也担心化疗后重回靶向无效。如果尝试其他的靶向组合，有哪些可以尝试?在 184 目前 60mg 耐药的情况下，可否尝试其他的抗血管生成剂，如阿帕、阿西替尼等?是否可尝试 EGFR 靶向药加量?每次耐药时间特别快，可能与TP53、EGFR 扩增有很大关系，有过往病例可以 借鉴吗?其他可尝试渠道?

　　攀攀

　　1、一线奥希替尼4个月耐药：患者男性、40多年抽烟病史、初始基因检测结果显示突变基因多，还有EGFR扩增-耐药突变，所以出现奥希替尼耐药。

　　2、耐药后进行同步放化疗，病灶稳定。放化疗结束后，PET-CT显示代谢率明显下降，而且穿刺活检发现大部分是坏死组织，所以影像学显示的肿瘤大小，并非肿瘤的真正大小，而且患者随访过程中反复更换随访医院，CT对比本身有很大误差，在后续TKI阿法替尼或者达克替尼+184治疗还是有效果的，没有其他转移病灶、没有T790M突变，我觉得肿瘤更倾向于局部进展或缓慢进展，指南也表示可以继续原方案继续治疗。后续其实没必要如此积极换药。

　　3、后续治疗我觉得可以继续TKI（1-3代）联合抗血管靶向药物（有咯血安维汀得慎用）治疗。

　　4、如果出现快速进展，PS评分好的话，可以用化疗+免疫+抗血管四药联合方案，因为本身没有T790M突变，还有吸烟史、突变类型多，目前没有临床试验依据，但是可以尝试。

　　鹰

　　攀攀医生从专业角度考虑得很细致，我们作为草根病友也要在指南之外，提出我们的一些不太成熟的建议，它山之石可以攻玉。

　　我也抛砖引玉一下，这样发挥我们民间MDT群百花齐放百家争鸣的特点，大家踊跃讨论，我们向专业医生多学习，也让专业医生指出我们民间思路中考虑不到位的地方。一下是我针对Alice爸爸的一些治疗建议：

　　1、目前的咳血和肿瘤内部坏死取样样本质量较差，我认为是XL184的正副作用造成的，而且可能是XL184的抗血管生成类的靶点引起的，当然了还有一个原因是对原发病灶进行放疗导致的肿瘤内部坏死，取样时的样本质量较差，所以如果要改善咳血的症状，应该停掉XL184；

　　2、从以前的治疗过程中看，培美联合奈达铂的方案也是有效的，至少肿瘤病灶在缩小，虽然也有可能是放疗的效果，但我个人感觉还是培美联合奈达铂的效果占主导，后续如果身体满足化疗条件的话，我觉得可以再使用培美联合铂类或者考虑联合贝伐单抗；

　　3、19年11月3日的开始咳血，我个人更倾向于是放疗肺部原发的副作用；

　　4、通过两期到四期的化疗方案，推倒重来，进行洗牌，今后再考虑采用新的靶向药联合方案，比如可以尝试一个EGFR靶点的靶向药（特罗凯）联合仑伐替尼这样的抗血管生成类靶向药；

　　5、如果在暑假前不愿意进行住院化疗，权宜之计也可以考虑采用特罗凯联合依托泊苷软胶囊（主要是考虑Ki67高，ProGRP也接近上限，担心因为表型转化为小细胞，或者本身就有小细胞占比）

　　柳叶刀

　　1、该患者一线奥希替尼4个月耐药，有40多年抽烟病史、初始基因检测突变L858R，虽然基因检测中没有发现MET扩增，但是免疫组化中CMET中-强90%，EGFR扩增，奥希替尼耐药短。

　　2、耐药后进行同步放化疗，病灶稳定。放化疗结束后，PET-CT显示代谢率明显下降。

　　3、目前的咳血，应该是放疗后肿瘤组织部分坏死，加上使用了184造成。

　　4、后续治疗根据突变情况，我个人觉得，可以考虑二代阿法替尼或达克替尼联合一型met抑制剂，最好是卡帕替尼试试，如果进展，考虑二线联铂化疗。

　　申大夫

　　患者多线靶向治疗，目前尝试各种e靶点的靶向药联合met靶向药均出现耐药，期间出现过部分缓解，考虑明显的肿瘤异质性，单纯依靠靶向治疗疗效可能不好，建议下一步以化疗为主。

　　由于有咳血，不建议抗血管治疗。如果不方便去医院可选择口服化疗药长春瑞滨软胶囊或者依托泊苷软胶囊，无论选择哪种治疗方案，都需要拍好对比的原片。

　　如果找到有效的化疗方案，等可选择的化疗药彻底耐药后可以考虑重新检测寻找靶向药的机会，如果咳血止住了，抗血管药物仅推荐恩度联合治疗，其余药物咳血风险太大。咳血状态下尝试卡博替尼真的很冒险，居然有效！单纯egfr扩增用泰欣生疗效很好，阿法替尼有扩增靶点，吴一龙教授说过出现egfr扩增耐药可以尝试，我没有见过类似患者。

　　免疫组化是蛋白水平的高表达，基因检测是分子水平的扩增，cmet蛋白的过度表达是否可以反应基因水平的扩增我没有答案，但是在真实世界确实见过蛋白水平过表达的患者使用280见效的，是否有相关性需要更专业的医生解答。

　　既往培美为主的化疗方案没有明确耐药的证据，可以考虑单药维持化疗，多线治疗不建议联合铂类，实验数据只增加pfs不增加os，会增加不良反应。

　　Alice

　　我家咳血是在使用184之前就出现，之后184期间控制住了一段时间没有咳血。现在来看，11月频繁换药确实是因为准备不足，当时我自己的心理状态也很差，没有把一种药用到15天以上就换药。我家用阿法+184组合到3月份开始，胸水增长快，又开始咳血，这样的情况可以说这个用药组合仍然有效吗？另外想单独请教一下各位医生和版主，EGFR基因扩增，基因报告上推荐阿法替尼与西妥昔单抗等。现实情况中大家看过用这两种药有效的治疗病例吗？

　　攀攀

　　因为只看到你的描述，胸水较前减少。还有，你家一直咯血，还能坚持用184，我也表示很震惊。

　　鹰

　　我个人更倾向于用仑伐替尼，副作用相对较小一些，有效率高。184的副作用其实比贝伐的一点都不小，这也是我家一直没有尝试过184的原因之一。

　　申大夫

　　仑伐替尼各种肿瘤有效率都挺高，就是容易耐药，我不推荐的原因是担心加重出血，用卡博替尼我也很震惊。Met扩增基因检测假阴性的不少，不知道和蛋白水平的免疫组化过表达是否有关系，这个问题一直困扰我好长时间了。

　　攀攀

　　我之前做过一个公司的met抑制剂，他们临床前研究发现疗效跟扩增，还有免疫组化结果都没有相关性，让我们找biomarker， 我们有临床试验发现沃利替尼跟免疫组化met表达没有相关性。

　　申大夫

　　证明met免疫组化和基因水平没有相关性。但是egfr免疫组化阳性和egfr扩增是否有相关性？

　　攀攀

　　我做过两个没有上市的met抑制剂，我们也想让他基因扩增和免疫组化能有相关性。发现并没有。所以我在想如果靠免疫组化，就联合用药，只能是碰运气。

　　申大夫

　　泰欣生的医保限制就有要求是免疫组化egfr阳性的，这个患者的免疫组化没有查egfr蛋白。

　　鹰

　　上次听一个病友说，阿法替尼联合爱必妥效果不错。

　　攀攀

　　一般来说基因扩增都会有蛋白水平的高表达，但是因为拷贝数问题，也不能百分百一直。因为基因表达过程还是受很多调控的。

　　申大夫

　　那理论上有蛋白过表达的就应该有基因扩增吧？

　　攀攀

　　不一定啊，有可能是别的突变模式，也可以是基因本身就高表达。扩增是基因突变的一种形式，不突变的细胞也可以高表达的。

　　鹰

　　以前我存的一个科普，突变（Mutation）：指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

　　扩增（Amplification）：就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一摸一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。

　　高表达（Overexpression）：即基因蛋白高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子，现在指导合成8个、10个了。某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃，这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强，这就出现高表达。所以高表达可以由基因扩增引起，也可以由基因突变引起。

　　申大夫

　　这个患者p53免疫组化也没查，理论上免疫组化p53阳性的就一定有p53突变吧？

　　攀攀

　　表达和突变没有必然联系。为什么EGFR突变的病人没必要看免疫组化，因为它碱基突变没有影响表达水平。

　　申大夫

　　P53野生型的基因表达的蛋白半衰期特别短，所以如果免疫组化能查到p53阳性是不是就意味着一定是有突变的p53基因？

　　攀攀

　　我个人认为不能等同，如果治疗需要以基因突变为金标准，那只能做测序，如果以蛋白水平为指导，就用免疫组化。两者不能替代。那如果就是想试试，就怎么都可以了。

　　柳叶刀

　　多线治疗后，单纯看基因检测已经没法指导用药了，因为我们在群里见过很多免疫组化met++或者+++的使用met抑制剂有效果。

　　攀攀

　　因为以前总在找单药met抑制剂有效biomarker，那么met抑制剂联合用药是否可以放宽入选指标呢？跟免疫治疗似的。联合met的临床试验是扩增、14跳跃、高表达都入组的。

　　Vv

　　柳叶刀

　　c-Met异常的定义为至少符合以下其中一项：

　　a）FISH检出c-MET拷贝数（GCN）≥5 或c-MET/centromere≥2.2；

　　b）NGS检出c-MET 拷贝数≥2.25 或检出14号外显子（Ex14）跳读；

　　c）超过50%肿瘤细胞的IHC检出c-MET(3+) 过表达。

　　隼

　　Alice，280使用的时候是一天一次还是两次，每天总剂量多少？

　　Alice

　　每天两次，当时怀疑剂量不足，220mg。每次220，一天两次。请问攀攀医生，第3点里面，有具体的TKI和抗血管药物推荐吗？我家还是有轻度咳血，医生也不敢给用贝伐。

　　攀攀

　　1-3月份你的CT描述并没有明显进展吧？胸水不是略减少吗？

　　Alice

　　有缓慢进展，胸水是三月份比十二月减少一点。再请教一下申医生，您提到的口服化疗药，和培美化疗的顺序问题。如果先做了口服化疗药，之后还能再回到培美化疗吗？

　　申大夫

　　Alice，可以的。只是腺癌培美有效率最高，口服的正常往后排，要是不能去医院，选择口服化疗药也比不治疗更积极，而且经验上诺维本有效率也不低。

　　攀攀

　　至少1-3月还是稳定的。综合考虑以上几个大夫意见吧。

　　隼

　　我怎么觉得肺部有点像肺肉瘤状的特点呢。放化疗不敏感，ki67高。

　　Alice

　　这里说很多肺肉瘤样癌都有MET跳跃？

　　隼

　　印象中met14的概率30%左右。我觉得280是有效的。剂量是一方面，另一方面你家可能被不同医院的ct结果误导了。184是什么版本的？谁建议你184加到60mg的？我印象中低剂量的184，其met靶点用不上，是其抗血管的靶点在起作用。

　　Alice

　　就是原料，卖药的病友建议的。

　　隼

　　咯血的情况，可以排除一下，比如喉咙的溃疡？

　　Alice

　　没有，应该是肺里出来的。

　　隼

　　184我不建议连续用下去了，风险大。

　　Alice

　　请问各位医生和版主，在咳血的情况下做化疗，会不会造成肺部感染呢？

　　碟子

　　化疗会使全身的免疫力降低地，谁也保证不了会不会感染，关键看怎么取舍和怎么预防。我们也赞同280试用一下。

　　Alice

　　请教大家，前段时间群里的静静学习大哥跟我说过有些病友在9291耐药后发现9291+2992也有效，大家见过这样的案例吗？这种吃法副作用会不会很大？

　　鹰

　　有这种吃法，主要是腹泻副作用，机理就是考虑因为一些EGFR罕见突变在奥希替尼治疗后开始慢慢占主导。

　　Alice

　　我家吃了十天2992+280，目前看着体感不是很好，咳嗽、咳血都还是有。各位医生和版主早上好！我在论坛上看到平安姐写的一个关于胸水的贴子，其中提到胸水的产生原因分：恶性胸水和由低蛋白、心衰、肾功等问题产生的胸水。请问如果我们想诊断是什么原因产生胸水的话，是否要少抽出一点来做化验呢？

　　攀攀

　　最近的血常规和生化有吗？一般根据化验结果，症状，胸水多少和产生速度就能判断。抽一点意义不大，癌细胞也很难找到。现在胸水有多少？B超定位过吗？到复查时间了吗？到的话就做CT，没到的话不用做。憋喘症状很重的话先拍个胸片看看胸水情况，胸水涨没涨，什么性质，需不需要处理都跟你们当地影像科和医生沟通，三甲医院处理这些没问题的。

　　Alice

　　上次是3月17号在烟台做的CT，最近回老家牡丹江这边了。好，谢谢攀攀医生

　　再请教一下，这个淋巴细胞低是不是有炎症，怎么应对呢？

　　博雅

　　体温如何？有没有咳嗽等症状？

　　Alice

　　有咳嗽，体温在36.8左右

　　博雅

　　咳嗽多久了？有没有黄痰？

　　Alice

　　没有黄痰，但是痰多。咳嗽有一个多月了。

　　博雅

　　体温正常，白细胞在正常范围，CT也没有报告有炎症，这种情况下，淋巴细胞比例稍低，中粒比例稍高，临床意义不大，不能判断为有感染。如果胃口尚可，多喝水，继续观察吧。可以用点祛痰的药物。总体看，血象蛮好的。

　　结论

　　1、 后续如果身体满足化疗条件的话，可以考虑尝试化疗或者化疗+免疫。

　　2、 目前可以考虑再次尝试EGFR TKI联合加大剂量的280或特罗凯联合依托泊苷软胶囊。

　　3、 抗血管药物能否继续尝试要根据病人的咳血情况。

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