转基因猪心移植的狒狒存活 195 天！异种器官移植取得开创性进展

　　12 月 5 日，Nature 杂志发表了一项重磅成果，来自德国慕尼黑 Walter Brendel 实验医学中心的 Bruno Reichart 团队，成功地将基因修饰后的猪心脏移植到狒狒身上，并最长存活了 6 个月。

　　这一项开创性的研究着实让人想到科幻小说中那些噩梦般的情节，但是在增加心脏移植供体器官数量方面，确实迈出了巨大的一步。

　　

　　（图片来源：Nature）

　　研究论文通讯作者，慕尼黑大学心脏外科医生 Bruno Reichart 说，“研究中另外两只狒狒在猪心脏移植后至少生活了三个月，并且身体状况良好。狒狒在围栏里蹦蹦跳跳，吃着芒果和鸡蛋，还会看电视节目如《汤姆和杰瑞》，《阿尔文和花栗鼠》。”

　　“这项工作使科学家们更接近成功将猪器官移植到人体中的目标，”没有参与这项研究的 eGenesis 公司首席科学官杨璐菡（Luhan Yang）说，该公司开发了在不同物种之间移植器官的方法，以缓解器官短缺。“当然，现在还很早，我们距离临床应用还有一步之遥。”

　　转基因猪心脏移植

　　在之前的试验中，研究者们把猪心移植到狒狒体内，使猪心和狒狒原有的心脏共存。共有一只狒狒存活下来，存活时间为 3 年。而移植猪心脏完全替代狒狒心脏的情况下，狒狒存活的最长记录是57天。

　　在这项新的研究中，来自慕尼黑马西米兰大学的心脏外科医生 Bruno Reichart 和他的同事们对以前的移植方法在几方面进行了改进。他们已经取得了很好的结果。

　　Reichart 向 ScienceAlert 解释说：“与人体器官相比，猪心脏更脆弱一些。不仅是保存过程，整个移植过程中也必须用含有营养物质和氧气的溶液灌注猪心（才能保证它的活性）。”

　　

　　图 | 基因改造的猪心脏移植到灵长类动物（图片来源：Nature）

　　保证整个移植过程中养分的泵入被证明确实是关键因素，这增加了狒狒的存活时间。据德国柏林心脏研究中心的 Christoph Knosalla 说，这种方法也可能增加人体间器官移植成功率。如果可以的话，这种技术能增加供体心脏的数量，因为可以用这种技术维持那些不能经受冷藏的供体心脏的活性。

　　研究人员面临的另一个挑战是确保两种物种组织不会因为生长速度不同而产生其他后果。在试验的早期阶段，由于猪心脏移植后生长过快，狒狒在 40 天内死亡。

　　Reichart 指出：“猪（包括它们的心脏）只需要四个月就能发育完全，而且体重能长到 100 公斤；相比之下，和所有灵长类动物一样，狒狒的生长速度则缓慢得多。”狒狒最多只能达到 40 公斤。

　　他解释了如何将替西罗莫司等药物来控制猪心的生长速度，使其对狒狒来说不会太快。这种药也经常用于癌症治疗——抑制细胞增殖以及器官组织的生长。

　　Reichart 和他的同事还对狒狒做了以下处理：把血压降到猪的血压水平，用特米罗莫司来抑制凝血反应，以及缩短狒狒服用类固醇可的松的时间。类固醇可的松的用处是抑制免疫系统，但是曾经有报道，在移植了干细胞的婴儿中，这种药物会促进婴儿心脏的生长。

　　

　　图 | 异种原位移植（图片来源：Nature）

　　利用最终的移植方案，接受猪心移植的五只狒狒中，两只存活了整整三个月 (在被安乐死之前)，有两只甚至超过了三个月，其中存活最久的一只活了 195 天。

　　试验证明，这项研究方案中的一些修改有利于提高移植存活率并增加存活时间。不过，据 Knosalla，研究人员还没有弄清楚到底是哪一种修改起了关键作用。如果要把这项技术用在人类身上，目前仍有许多障碍需要克服。Reichart 告诉 ScienceAlert，接下来“我们需要增加我们的经验，比如使用一种不同的 (人化的) 抗体来抑制免疫。”

　　异种器官移植的挑战

　　当心脏不能有效地将血液泵送到身体周围时，会演变为心力衰竭，心衰已经成为一个史无前例的健康问题。预计生活在美国的心脏衰竭成人数量到 2030 年将达到 800 多万，其中许多人将在等待供体器官的过程中死去。

　　对于器官短缺问题，一个可能的解决方案是使用来自猪供体的心脏。但是，到目前为止，在给予移植猪心脏的猴子试验中，均无法实现长期存活，因此这种方法被认为太危险而无法在人体中进行测试。

　　

　　（图片来源：sciencealert.com）

　　猪器官移植的概念从上世纪 90 年代就被广泛提及，但直到今天，异种器官移植仍然困难重重。据说，心脏移植的伟大先驱 Norman Shumway 曾悲观地认为，异种移植是器官移植的未来，而且永远都是（未来）。

　　异种移植之所以困难，其挑战主要有两方面。一是猪基因组中含有 PERV（猪内源性逆转录病毒）基因，有可能传播给人类。对于这个问题，“基因魔剪”CRISPR 技术的出现，已经可以对猪细胞全基因组进行高效、精准编辑，去年华人科学年杨璐菡团队也已经实现了经基因编辑不含 PERV 猪仔的诞生。

　　然而，异种器官移植的另一个问题，免疫排斥，就没那么好解决了。开发和使用免疫抑制药物，可以说是一种没有办法的办法，因为抑制了人体正常的免疫功能，也就将人体暴露在了更多健康威胁之中。但是即便是使用最好的免疫抑制药物，目前的器官移植存活率和存活时间也十分不乐观。

　　在此之前，有研究人员成功地将猪肾脏移植到恒河猴中，并存活 435 天。此外，2016 年有研究人员表明移植到狒狒的猪心脏可以存活 945 天，但这种情况是移植的心脏对接受者生命维持并不重要。

　　而这次 Matthias Lngin 团队通过基因编辑改造猪器官移植的免疫排斥所取得的进展，已经使得临床移植心脏移植更加接近现实。

　　国际心肺移植学会 2000 年提出的建议表明，一旦 60％灵长类动物猪心脏移植可以存活 3 个月，且至少 10 只动物在这段时间内存活，并且有一些迹象表明可以延长生存期，就可以考虑进行临床试验。

　　

　　（图片来源：GARY STOLZ /UNITED STATES FISH AND WILDLIFE SERVICE）

　　目前的研究在某种程度上符合这些标准。然而，在允许进行人体试验之前，FDA 等监管机构可能需要更长时间的随访和更大比例的成功实验。

　　此外，异种器官移植另一个要考虑因素是，在过去的二十年中，使用机械支撑装置改善血液循环的技术已经发生了巨大的变化。在患者等待供体器官时，这些装置已经可以作为终末期心力衰竭患者的永久性治疗。

　　这些工程治疗技术的进步，也引发了关于猪器官使用的伦理问题。所以，即使猪器官移植的技术障碍被解决，对于患者而言，也必须考虑为何应选择猪心脏移植而非机械辅助治疗。

　　无论如何，Reichart 和他的同事用这项新技术成功地改进了目前的异种器官移植方法，并表明为了解救数百万迫切需要心脏的人，跨物种心脏移植是一个值得进一步探索的选择。

　　参考：

　　https://www.sciencealert.com/baboon-with-pig-heart-transplant-survived-for-up-to-195-days_ https://www.nature.com/articles/d41586-018-07419-5#ref-CR6