一线治疗延长胃癌患者生命，潜在“first-in-class”疗法首获3期临床验

　　11月17日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体疗法zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌的3期临床试验中达到主要终点，显著延长患者的无进展生存期（PFS）。而且，该研究同时达到了总生存期（OS）的次要终点，与化疗相比显著延长患者生命。CLDN18.2是近年来受到广泛关注的消化道癌症热门靶点，而zolbetuximab是首个进入3期临床开发阶段的CLDN18.2靶向疗法。这一积极3期临床试验结果进一步验证了CLDN18.2靶向疗法治疗消化道癌症的潜力。

　　胃癌患者在确诊时通常已经处于晚期或者转移阶段。转移性胃癌患者的5年生存率只有约6%，他们急需创新疗法。

　　Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。1998年，日本科学家Shoichiro Tsukita博士及其同事最早发现CLDN。CLDN家族包含至少27个成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

　　2008年，Ganymed公司的创始人、癌症免疫疗法学家Ugur Sahin博士等人发现，在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种癌症中，CLDN18.2高度表达。因此，CLDN18.2有可能成为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。2016年，Ganymed公司在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了CLDN18.2靶向单抗zolbetuximab的2b期临床试验结果，以黑马之姿成为当年ASCO年会的最大亮点之一。CLDN18.2这个抗癌靶点也引起了业界广泛的关注。安斯泰来当年以14亿美元收购Ganymed公司。Zolbetuximab是一种潜在“first-in-class”IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，通过引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）导致癌细胞死亡。

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　　在这项名为SPOTLIGHT的3期临床试验中，566名CLDN18.2阳性，HER2阴性，局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者接受了zolbetuximab与名为mFOLFOX6化疗方案的组合疗法，或者安慰剂与mFOLFOX6组合疗法的治疗。

　　试验结果显示，与安慰剂+mFOLFOX6相比，zolbetuximab+mFOLFOX6显著提高患者的无进展生存期和总生存期。安斯泰来将在未来的科学会议上报告试验的详细结果，并且将结果递交给科学期刊发表。

　　“SPOTLIGHT试验的积极顶线结果让我们非常高兴和兴奋。我们更有信心推动zolbetuximab作为局部晚期或转移性胃癌患者的一线疗法。”安斯泰来高级副总裁兼疗法开发负责人Ahsan Arozullah博士说，“这些顶线结果同时进一步支持CLDN18.2作为胃癌和GEJ癌新兴生物标志物的作用。”

　　▲CLDN18.2临床1期疗法类型分布（（）内容团队制图，点击可见大图）

　　多家公司近年布局开发靶向CLDN18.2的疗法。根据今年5月药明康德内容团队的统计，至少已经有24款CLDN18.2靶向疗法处于临床开发阶段。多家中国公司在CLDN18.2这一靶点上的积极布局。值得一提的是，在单克隆抗体之外，研究人员也在使用多种新兴治疗模式靶向CLDN18.2，包括抗体偶联药物，双特异性抗体、CAR-T和mRNA疗法等。除了治疗胃癌，多款在研药物也用于治疗胰腺癌。

　　期待随着CLDN18.2靶向疗法获得3期临床试验的验证，更多针对这一靶点的创新疗法研发亦能顺利，为胃癌、胰腺癌等消化道癌症患者带来新的治疗选择。