JACS：镍／光氧化还原共催化对映选择性合成N-苄基杂环

　　导读

　　近日，美国默克公司（Merck & Co.,Inc.,）Tiffany Piou和Kevin M. Belyk与加州理工学院（CaliforniaInstitute of Technology）Sarah E. Reisman课题组合作发展了镍/光氧化还原共催化N-杂芳基三氟硼酸盐与芳基溴化物的对映选择性芳基化反应，实现了一系列药物相关的手性N-苄基杂环骨架的合成。其中BiOX类配体可以高效的实现不对称诱导过程，为手性N-苄基杂环骨架的合成提供了新策略。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.2c07917。

　　正文

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　手性N-苄基杂环是药物分子中的重要结构单元（Figure 1a）。通常来讲，此类骨架一般使用SN2类型的取代反应，通过C-N键的形成来构建（Figure 1b）。尽管此方法已经得到了广泛的发展，但是其通常需要合成对映体富集的亲电试剂，且其通常对杂环的亲核性较为敏感。尽管利用烯烃的氢-官能团化反应可以替代SN2取代反应来实现N-苄基杂环的合成，但是其通常具有底物范围局限性大等问题。此外，对于含有多个氮原子的杂环（如吡唑、咪唑、三唑等）在C-N键构建过程中会出现区域问题。除此之外，利用简单易得的芳基卤化物参与的C(sp2)-C(sp3)偶联反应是构建N-苄基杂环化合物的另一种方法。且在药物研发过程中，可以通过芳基卤偶联配偶体的替换来系统的研究此类的构效关系。

　　由于镍/光还原共催化的交叉偶联反应可以有效实现具有挑战性的C(sp2)-C(sp3)键的构建，因此在药物化学领域得到了广泛的关注。尽管此类催化得到了广泛的发展，但到目前为止大多数反应体系均使用非手性配体，从而得到外消旋或非手性产物。而由于利用此方法所制备的先导化合物通常为手性化合物。因此，发展高效的镍/光氧化还原共催化体系，高对映选择性的实现C(sp2)-C(sp3)键的构建具有重要意义，且具有一定的挑战性。目前已经发展的典型例子包括G. C. Fu和 MacMillan课题组发展的镍/光氧化还原共催化氨基酸的芳基化反应（Figure 1c）以及Pezzetta, Bonifazi和Davidson课题组发展的镍/光氧化还原共催化α-N-杂环羧酸的芳基化反应。虽然Bonifazi/Davidson报道的方法可以实现手性N-苄基杂环的合成，但其产率（多数反应<50%）和对映选择性（40-80% ee）均不高。

　　2014年，Molander课题组实现了首例镍/光氧化还原共催化芳基卤化物与烷基三氟硼酸盐的偶联反应。但是其仅展示了一个不对称偶联的例子，且ee值仅为50%。最近，Tiffany Piou和Kevin M. Belyk与加州理工学院Sarah E. Reisman课题组合作发展了镍/光氧化还原共催化N-杂芳基三氟硼酸盐与芳基溴化物的对映选择性芳基化反应，以良好的对映选择性实现了一系列药物相关N-苄基杂环骨架的合成（Figure 1d）。

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　作者首先以烷基BF3K1a，2-氯-5-溴嘧啶2a作为模板，使用NiCl2·dme 作为镍源，Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6 作为光催化剂, K2HPO4作碱对反应进行条件筛选。通过对48种手性配体进行筛选，作者发现BiOX类配体L1和 L2可以以良好的产率和对映选择性实现N-苄基杂环产物3a的合成（Figure 2a）。作者经过进一步的条件筛选得出此反应的最优条件为NiCl2·dme (10 mol%), L1 or L2 (30 mol%), Ir[dF(CF3)-ppy]2(bpy)PF6 ([Ir], 0.125 mol%), K2HPO4 (3.0 equiv), 2-MeTHF，在光照下（450 nm）反应可以分别以80%产率，97% ee（L1）和81%产率，97% ee（L2）得到产物3a（Figure 2b, entry 1）。

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　在得到了最优反应条件后，作者使用配体L1对芳基溴化物的底物范围进行探索（Figure 3）。嘧啶的2号位可以兼容不同电性的取代基（Cl, CN, SMe, OMe），以较高的对映选择性（>95% ee）实现产物3a-3e的合成。此外，一系列取代的3-溴吡啶化物4-溴吡啶也可以顺利实现转化，以良好的产率和对映选择性实现产物3f-3k的合成。遗憾的是，2-溴吡啶不能兼容此转化。贫电子苯环衍生物可以在标准条件下实现转化，以良好的对映选择性和中等至良好的产率实现氟代产物3l-3o的合成。而简单的溴苯2p和烯基溴化物2r参与反应的效率较低，当使用配体L2时仅可以以20%产率，78% ee得到产物3p；28%产率，83% ee得到产物3r。值得注意的是，稍微变化一下反应条件（440 nm Kessil lamp, 60 h），当此反应放大至5.0 mmol规模时仍可以以78%产率，95% ee得到产物3a。

　　有趣的是，当使用5-溴吡啶酰胺2q反应时，无论使用配体L1还是L2均只能分离到消旋的产物3q。作者认为可能是由于吡啶酰胺类化合物可以作为配体与手性配体竞争与金属配位，因此没有产生不对称诱导过程。此外，作者在反应中不加配体时仍可以实现产物3q的合成从而验证了上述假设。

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　随后，作者发现利用不同烷基BF3K在溶剂中的溶解度不同可以有效调控体系中烷基自由基的释放速度，因此可以有效避免脱硼和二聚产物的生成，从而促进目标偶联反应的发生。接下来，作者对烷基BF3K的底物兼容性进行探索（Figure 4）。实验结果表明，4号位不同取代的吡咯-2-羧酸酯4a-4d均可兼容，以中等至良好的产率得到产物5a-5d（88-97% ee）。当吡咯的酯基取代基从2-位移到3-位时，产物5f的ee值有所下降（66%）。此外，含有7-氮杂吲哚（4g）、吡唑（4h,4i）以及邻苯二甲酰亚胺（4j）的BF3K底物均可顺利实现转化，以中等至良好的对映选择性得到产物5g-5j。值得注意的是，N-Boc吡咯烷衍生的BF3K底物4k可以在最优反应条件下以65%产率，92%ee实现5k的合成。而在G. C. Fu和 MacMillan课题组发展的脱羧条件中，N-Boc脯氨酸底物是不能兼容的。

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 5）。首先，在原位形成的L2·NiIIArBr络合物中加入1a，[Ir]和K2HPO4后，在450 nm光引发下并没有得到产物3a（Figure 5a）。但是，此实验并不能完全排除芳基卤化物氧化加成过程的存在。随后，作者在反应体系中加入TEMPO后，仅以19%的产率得到产物3a（96% ee）并伴随着TEMPO加和物6（69%）的生成（Figure 5b）。接下来，作者利用1a和TEMPO仅在[Ir]存在下反应，可以以51%的产率得到TEMPO加和物6。而在不存在[Ir]的条件下并没有6产生（Figure 5c）。上述实验均支持在[Ir]催化剂存在下会产生烷基自由基。

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　总结

　　美国默克公司Tiffany Piou和Kevin M. Belyk与加州理工学院Sarah E. Reisman课题组合作发展了镍/光氧化还原共催化N-杂芳基三氟硼酸盐与芳基溴化物的对映选择性芳基化反应。此反应可以兼容多种杂环偶联配偶体，以良好的对映选择性实现一系列药物相关N-苄基杂环骨架的合成。此体系还可以通过不同BF3K在溶剂中的溶解度不同来有效调控体系中烷基自由基的释放速度，从而避免副反应的发生。此反应策略的发展为高对映选择性实现C(sp2)-C(sp3)键的构建提供了新思路。

　　文献详情：

　　Caitlin R. Lacker, Travis J. DeLano, Emily P. Chen, Jongrock Kong, Kevin M. Belyk*, Tiffany Piou*, Sarah E. Reisman*, Enantioselective Synthesis of N-Benzylic Heterocycles by Ni/Photoredox Dual Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c07917