【专家报告】沈竞康教授：转化医学是中国药物创新的重要突破口

　　嘉宾简介

　　中科院上海药物所研究员。1975年毕业于上海第一医学院药学系，1986年在该校获理学硕士学位，1993年在日本京都大学获药学博士学位。1994年加入中国科学院上海药物研究所，开展博士后研究，1995年晋升研究员，博士生导师。历任上海药物所科研处长、副所长，所学术委员会副主任，上海医药集团股份有限公司中央研究院院长（兼）。兼任上海医药集团股份有限公司首席科学家、中央研究院院长顾问。

　　主要研究基于优势结构、天然活性物质、骨架跃迁、药物信息学等药物化学新技术的靶向化合物库研究；基于结构生物学、药物结构片段的药物发现、结构优化、构效关系研究；生物活性物质的作用机理研究。曾领导研究小组开发了数个靶向抗肿瘤小分子候选药物和抗体偶联药物，其中一部分已在国内和海外开展二期临床研究。

　　2022年4月10日，中科院上海药物研究所研究员沈竞康教授在“中国数字化肿瘤诊疗产业高峰论坛”医药未来思创专场做了主题为《转化医学是中国药物创新的重要突破口》的报告，本文根据专家报告内容整理，并经专家审核确认。

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　　一、回忆：几个故事

　　1. 涅槃重生：从沙利度胺到来那度胺

　　来那度胺大家都比较熟悉了，这个药一直处于小分子药物销售额的最前列，2015年进入了全球药品销售的前十强，2018年位列全球抗肿瘤畅销榜首，即便在生物药大热的时代，它的销售额自2019年也连续突破百亿美元。

　　这个重磅药物的研发可以回溯到一个臭名昭著的药：因“海豹肢畸形”事件而被禁用的沙利度胺（反应停）。然而，人们对沙利度胺的研究没有就此止步，比如分离出来的S (-)旋光异构体被发现和免疫、致畸相关，而R (+) 旋光异构体则发挥镇静催眠作用，不过由于沙利度胺体内代谢自动生成消旋体，两种异构体的作用很难完全避免；接着人们还发现了它的抗炎作用，可用于麻风病的治疗，并且可以抑制新血管生成，最终沙利度胺于1998年经FDA批准并成功上市，适应症为麻风性结节性红斑和多发性骨髓瘤（MM）。自此，沙利度胺开始应用于肿瘤治疗。通过不断扩大的临床试验和治疗领域拓展，臭名昭著的沙利度胺经过反复研究获得了涅槃重生。直到现在，关于分子胶、PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）技术的研究仍涉及沙利度胺。沙利度胺类似物，来那度胺于2005年被FDA批准上市，相比其母体药效更强，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）。BMS收购Celgene后，2020年，来那度胺销售额达120多亿美元。

　　沙利度胺（a）及其衍生物（b）CC-5013（来那度胺）和CC-4047（泊马度胺）

　　2.?曲折经历：吉非替尼

　　1962年美国科学家Stanly Cohen发现了鼠EGF；1975年成功分离出了人EGF；1980年克隆并分离出EGFR，且阐明了其与细胞恶性转化之间的关系，EGFR在多种实体瘤中过度表达；1986年获诺贝尔医学与生理学奖。

　　抑制EGFR-TK活性的小分子化合物吉非替尼（Gefitinib, 易瑞沙Iressa)于1994年由Zeneca公司研发成功，2003年被FDA批准上市用于NSCLC（Non-Small Cell Lung Cancer）三线治疗，但2005年因使用没有额外临床获益而被FDA撤回。不过经过后续一系列临床试验，研究者发现它对亚洲、女性、非吸烟人群NSCLC或外显子19缺失/突变的敏感突变患者的临床效果具有优势。2009年吉非替尼被EMA批准作为一线用药，2015年被FDA批准作为这类患者NSCLC的一线用药。研究并未在此结束，吉非替尼作为第一代EGFR药物上市后，又遇到新的挑战——当患者使用一年半到两年以后，相当一部分患者又发生EGFR突变，50%以上患者是在T790M位置发生突变，产生了突变耐药。于是又诞生了新一代EGFR抑制剂，对T790突变的患者有效，第一个成功开发的是奥希替尼。在这个研究过程中我们可以看到，通过临床研究和基础研究的结合，转化医学的应用可以使患者真正获益、使新药研发不断往前推进。

　　3.另辟蹊径：克唑替尼

　　克唑替尼最初是基于c-MET激酶结构进行设计的，在酶和细胞层面都显示出比较好的抑制作用；推进到临床试验时发现两名携带ALK基因重排的NSCLC患者有非常好的响应。根据这个临床发现，研究者又推动了后续的激酶选择性实验，验证其在细胞水平主要表现为MET/ALK/ROS这三种激酶的强效抑制剂。研究者据此修改了后续临床试验方案，取得了非常好的临床获益数据。2011年克唑替尼通过FDA快速通道获批上市，从发现克唑替尼的ALK抑制活性后仅用了4年时间，成为当前ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者标准药物。这个故事给我们一个非常好的启示：临床试验过程中新发现可能对药物靶点确认乃至新药上市起到关键作用。

　　值得一提的是，在克唑替尼的研发过程中，华裔女科学家崔景荣博士做出了重要贡献。此外，二代ALK-TKI恩沙替尼的主要发明人也是一位华人科学家梁从新博士，在萌生了设计新一代ALK抑制剂的想法后创立了Xcovery公司，2018年引进贝达药业8000万美元投资，为恩沙替尼国际多中心III期一线治疗注册研究的开展起到了关键作用。2020年恩沙替尼在中国上市，成为首个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。

　　针对MET抑制剂的相关研究仍在持续，新的研究进展发现其在MET 14号外显子跳跃突变患者中显示出积极的抗肿瘤作用，表明MET 14号外显子跳跃突变可能是治疗 NSCLC 患者的新靶点。2020年，高选择性c-MET抑制剂特泊替尼和卡马替尼分别获批上市；2021年，和记黄埔的赛沃替尼成为首个于国内获批的选择性MET抑制剂；由中科院上海药物研究所与上海海和药物研究开发股份有限公司合作研发的谷美替尼，于2021年9月被纳入突破性治疗品种名单，新药上市申请近日已正式获得国家药品监督管理局受理。

　　二、现状：一点思考

　　上面三个故事给了我们很多的思考，我们可以看到目前我国创新药物的发展态势：2008年到2021年，我国共有70多个一类新药上市；仅2021年临床申请就高达1300多项，注册申请52项。其中，恶性肿瘤占重大专项项目的40%。不难发现，中国创新药物研发正在快速发展，不断缩短和国际差距，具体表现为国际药物在中国上市时间的缩短、国内自主研发新药上市与国际同类新药上市时间的缩短；同时国内的创新环境也在不断优化，涵盖政策环境、研发投入、研发能力、自主创新和跨境合作等多方面。麦肯锡报告数据表明，2018年开始，我们已经进入了全球药物创新的第二梯队，研发产品管线数量贡献占全球比例达到7.8%，首发新药数量占全球比例达到4.6%。但我一直在思考，我们是否真正进入第二梯队？进入国际市场的药物有多少？多少药物仅在中国上市？截至2021年，我们已有5家药企进入全球制药企业50强，但这5家企业研发投入总和仅为17.61亿美元，远低于50强药企平均投入的33亿美元。此外，我国具备新药研发能力的制药企业不到2%。我们虽然取得了一定的成绩，但是接下来创新价值应该体现在什么地方呢？另外，我们的创新还存在“内卷”问题，比较典型之一就是国内PD-1/PD-L1研发热潮。全球154个在研PD-1产品中，85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。国内对一个靶点的研发如此集中，直接导致了新一轮me too新药“内卷”。未来如何避免PD-1研究扎堆的现象再次重演，这是值得我们思考的。

　　去年国家药监局药审中心（CDE）正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，这是一个正确的导向。做创新药既然付出了高投入、承担了高风险，就应该聚焦于满足临床上还未被满足的需求，体现和现有药物的显著差异来实现临床价值，这是我们基本的出发点。

　　三、未来：期待破局

　　我们已经看到了中国创新药物发展的良好势头：创新药物开始走出国门，药物研发逐步开放和国际化，但拓展更大的国际舞台意味着我们还需更好的准备、更多的投入。国际新药研发风险越来越高、投入越来越大，相应的回报却越来越低，这是我们未来药物研发必须要面对和考虑的问题。如果只为国内14亿人研发，那么其回报将很难持续，所以拓展国际市场势在必行。药物研发没有中国冠军，只有世界冠军。

　　国际创新探索是一条漫长艰险的道路，勇于开展国际药物研发的企业，不以成败论英雄。可喜的是，新药的国际化已经有了很大的突破和值得借鉴的经验：比如阿帕替尼，它并非同靶点首创新药，但恒瑞的研究者使它成为全球首个在晚期胃癌治疗上安全有效的小分子靶向药，这是思路上的价值创新，满足了国内的基数巨大的胃癌患者需求；再比如西达苯胺的研究者敢于挑战HDAC亚型选择性，将病人分型和药效学研究相结合，取得了很好的成绩；还有全程自主研发、走出国门的第一个药物泽布替尼，于2019年获得美国FDA授予的突破性疗法认定，正式受理了其新药上市申请和优先审评资格。

　　但是全球新药研发仍然面临共同的问题：在新技术和新方法飞速发展的时代，新药研发的成功率却未大幅提高，大部分新药都在临床过程中宣告失败了。如何突破目前的困难局面？有一点有利的启示就是其中有效应用biomarker（生物标志物）的研发相对来说成功率更高。就像最开始介绍的三个故事中得到的启示一样，我认为在临床前和临床研究的过程中，要善于发现问题、抓住问题，首先发现合适的病人，发现有指导作用的biomarker，不断加强转化医学的研究、提升转化医学的能力，才能在快速跟进中努力赶超、为源头创新奠定基础。当然，这是一项任重道远的任务，需要科学界、医学界和企业界的通力合作，共同推进转化医学研究，加速中国创新药物发展。