灾难如何改变我们的身体和大脑，甚至持续几代人？

　　来源：科学艺术研究中心

　　作者：Pam Weintraub 译 as

　　历史上那些最糟糕的冲击催生了一个激进的想法：此处的大洪水、彼地的饥荒或大屠杀，可能不仅改变我们的心理和行为，还会改变我们细胞深层的生物学。对于陷入历史漩涡的人来说，导致的结果可能是由压力引起的精神症状和慢性疾病。因为这些细胞的变化据说不是在遗传密码的水平上发生的，而是通过控制基因表达的分子在基因组的“上面”发生的，所以它们被称为“表观遗传”。荷兰人遭受过的Hongerwinter在他们后代的身体上留下了痕迹 ??????

　　科学家在1944年至1945年的荷兰饥荒期间正处于子宫内的儿童身上发现了表观遗传创伤，当时纳粹阻断了他们的粮食供给。成年后，与未在子宫内曝露于饥荒的婴儿相比，“冬日饥荒”（Hongerwinter）时期曝露于压力下的婴儿在成年后出现了更高的体重超重、葡萄糖水平受损和心血管风险。原因为何？一些关键基因缺乏甲基基团。这些分子通过附着在DNA螺旋上，抑制基因转录，起到“关闭”开关的作用。

　　对于“冬日饥荒”的婴儿来说，这种低甲基化使得某些影响生长和新陈代谢的蛋白质的生产过量，引发了一连串的细胞相互作用，由此导致了疾病趋向。尽管这些表观遗传效应是不均衡的，但其传播方式却出人意料地直接——来自母亲的压力影响了发育中的胎儿的基因表达，极大地增加了后代罹患疾病的风险。表观遗传效应通过甲基的缺失影响基因表达

　　这些发现只出现在了一代人身上，但却触及了演化理论的边缘。物种是在数千年的时间里缓慢变化，而不是在单个生命的几个月或几年里迅速变化。查尔斯·达尔文的自然选择过程认为，在任何给定的生态系统中，自然都会选择最适应的生物体来繁殖和生存。当DNA序列随机突变，具有最适应环境的特定序列的生物体繁殖并占据优势时，这一过程就开始起作用，引起基因表达的切换。

　　尽管达尔文演化的缓慢进程在亿万年中塑造了地球上的生命，科学家们却发现，表观遗传信号每天都在起作用，且不仅仅是通过甲基：环境中的经验也可能改变染色质，即构成染色体的分子基质；RNA，将基因指令从DNA转化为蛋白质的信使分子；组蛋白，参与包装和构建含基因染色质的蛋白质。洛克菲勒大学的表观遗传学专家Bruce Mc Ewen压力下的大脑，海马和杏仁核都会出现负面变化

　　该领域一些最重要的研究工作来自纽约洛克菲勒大学的神经内分泌学家和压力专家Bruce Mc Ewen，他一直在研究贫困、成瘾和家庭暴力导致的表观遗传变化。他和同事们发现，这样的社会压力会增加肾上腺应激激素皮质醇的分泌。这反过来又会调节大脑中海马的基因，减少神经细胞间的突触，削弱记忆和情绪。压力也会影响杏仁核，也就是大脑的恐惧中枢，从而调节基因使得其中的树状突扩展；当更多压力来袭时，放大的杏仁核会产生一种高度焦虑感。

　　而北卡罗来纳州杜克大学的研究人员研究了132名贫困青少年，发现噪音和暴力的慢性压力增加了一些特定DNA的甲基化，位于血清素转运体基因的近端启动子区，表明杏仁核内“战或逃”反应的加剧，低水平的血清素与抑郁症相关。

　　表观遗传变化可以在一个人的一生中发生，或由怀孕的母亲在应激激素到达子宫时引起。但是它们能代代相传吗？

　　答案是肯定的，华盛顿州立大学的演化生物学家Michael Skinner说。他和同事们报告说，“环境诱导的表观遗传跨代遗传现在已经在植物、昆虫、鱼类、鸟类、啮齿动物、猪和人类中被观察到。”在啮齿类动物中，这种变化至少会持续10代，在植物中则会持续数百代。

　　这些年来，Skinner进行了一系列不同寻常且令人不安的实验，证明了表观遗传损伤的破坏性有多大。实验中，他将正处于胚胎发育关键时期（正在子宫中形成生殖器官）的小鼠，曝露在各种一次性环境毒素中，包括杀虫剂避蚊胺、双酚a、杀虫剂DDT、喷气燃料和石油等碳氢化合物。

　　他报告说，在没有曝露的情况下，这些小鼠的第二代及其后的每一代，雄性患肿瘤、肾脏疾病、前列腺疾病、睾丸疾病和免疫疾病的频率都非常高。四代之后，这种影响似乎出现了跨代：雌性患上了卵巢功能衰竭、多囊卵巢疾病和青春期提前。绝大多数的后代都很容易感到压力，而且很多都很肥胖。Skinner说：“这些动物中90%都患有多种疾病。”在没有任何后续曝露的情况下，每一种毒素都以表观基因组改变的形式沉淀着一种独特的生物指纹，并在一代又一代之间传递着一种独特的疾病特征。曝露于环境毒素的雄性小鼠患肿瘤、肾脏疾病、前列腺疾病、睾丸疾病和免疫疾病的风险一直延续到了第四代

　　这种现象能解释印第安人后裔因心血管疾病而过早猝死的原因吗？心脏病学的研究发现，动脉粥样硬化、血管疾病、心律失常、动脉疾病甚至心肌肥大都与个体的表观遗传效应有关。至于这些发现是否会扩展到几代人，将需要更多的时间。尽管母亲的压力会改变婴儿的表观基因组，但文化和生物学中携带的创伤百分比，对人类来说仍然未知。

　　压力几乎不需要一场迫害就能让家庭陷入瘫痪，并产生深远影响：穷就够了。Mc Ewen和他的同事们充分证明了那些在没有支持、没有关爱的“危险家庭”中长大的人的不幸。虐待越严重，对海马体、杏仁核甚至是认知中心——额叶的表观遗传影响就越深远。Mc Ewen解释说，从这个角度来看，许多成人疾病实际上是发育障碍，在生命早期就因贫困、歧视或虐待而开始，它们本可以通过缓解儿童时期的有害压力而减轻。

　　无论表观遗传变化是只在经历过创伤的人的一生中持续，还是像基因一样代代相传，“我们永远无法让时光倒流，逆转经历的影响，” Mc Ewen解释说，“我们可以穿越这些经历来恢复和重新定位；此外，我们还可以通过表观遗传变化来发展适应力。新的轨迹会在人的一生中给大脑和身体带来代偿性的变化。”

　　我们还可以逆转表观遗传对大脑的影响。根据Mc Ewen的研究，有规律的锻炼、高强度的学习和抗抑郁药物的治疗会使海马容量增大。一项研究表明，每天步行一小时可以改善老年人的脑血流量和记忆力。以正念为基础的减压会减少杏仁核（恐惧中心）的大小和活动，是有益的。即使是像百忧解这样的抗抑郁药也可以打开大脑可塑性的窗口——只要认知疗法也被同时启用。

　　伦敦国王学院的研究人员对有关心理弹性的数据进行了迄今为止最大规模的回顾，他们发现，人们对极端逆境和压力的反应方式各不相同。“虽然有些个体会患上创伤后应激障碍或重度抑郁症等精神疾病，但其他人却能从压力经历中恢复过来，没有表现出明显的心理疾病症状，显示出了抗压能力。”他们在论文中写道。研究人员提出，社会联系、幽默感和对生活中许多困难的积极态度，都是帮助人们克服有害压力的因素。

　　出身于拉科塔部落的新墨西哥大学的临床社会学研究者Maria Yellow Horse Brave Heart讨论了经历传统形式的悲伤的重要性。对拉科塔人来说，这意味着Wakiksuyapi——保持与精神世界的联系，并从他们的历史过去中认同祖先。Brave Heart说，印第安人从来没有被允许真正地悲伤，“历史上未解决的悲伤”使一切变得更糟。

　　除此之外，医学科学还试图用有效的药物来治疗由环境或压力引起的表观遗传损伤，靶标是在一个人的一生中对其造成的伤害——但如果跨代表观遗传在人类中被证明是有重大影响的，靶标就会扩得更大。

　　这可能是最好的消息，因为本世纪初的大型人类基因组计划未能达成我们可能治愈疾病的想法。事实上，到目前为止发现的大多数遗传变异都只增加了相对较小的风险，并且只能解释家庭中一小部分的疾病簇。现在越来越多的研究人员希望表观基因组能够填补缺失的遗传率缺口。哈佛医学院的癌症表观遗传学专家Bradley Bernstein说，一些胶质母细胞瘤、脑肿瘤和白血病，尤其是以细胞“高甲基化”形式出现的表观遗传变化，可以用逆转甲基化过程的药物来对抗。

　　洛克菲勒大学的癌症表观遗传学家C. David Allis一直致力于癌症的表观遗传学治疗——他的治疗方法基于DNA缠绕在上面的组蛋白，已经对一些过去被认为无法治愈的患者产生了效果。RNA（另一种表观遗传途径）的产生量上升与急性心肌梗死、冠状动脉疾病和心力衰竭有关，这些可能成为帮助印第安后裔的治疗靶点。研究人员也在寻找治疗糖尿病、精神分裂症、肥胖、衰老和炎症的表观遗传疗法。大量有力的证据表明，表观遗传机制可以解释我们在现代世界看到的许多哮喘。

　　了解这一现象，除了用于治疗已经患病的人，还意味着在表观遗传损伤发生之前就预防它——保护我们的年轻人免受贫困、有害压力、污染、虐待和各种各样的漠视。它意味着社会政策和文化在提高适应力的同时降低风险。政府法规和商业环境必须保护人的大脑，通过促进适当的医疗、负担得起的教育、强健的家庭、灵活的工作时间和充足的假期。

　　Mc Ewen认为：健康的行为和人本主义的政策能打开一扇可塑性的窗口，让身体的智慧发挥出来。打开窗户，有针对性的行为干预……将使大脑回路朝更积极的方向发展。即使一个人在生活中有一个糟糕的开始，轨迹也是可以改变的。