医学最前沿004｜细菌移植：汝之“便便”，彼之“良药”

　　YeWen

　　医学最

　　前沿

　　★★★★★   

　　生命五要素，吃喝拉撒睡。能吃好、拉好也是身体健康的重要标志。而人作为食物链的顶端，浑身都是宝。

　　下图中的男子叫Eric，是麻省理工学院的一名研究助理，而他的另一个身份是粪便捐赠者。他靠捐屎在两个半月内获得1000多美元（约7000元人民币）的报酬。在两个半月内，Eric共产生了10.6磅（约4.8kg）粪便。这些粪便将捐赠给波士顿西北部的一个实验室，足够治疗133名艰难梭菌的感染者。

　　对，你没看错，点石不一定成金，点“屎”却能成金。为粪便银行收集大便????的捐赠者年入8万不是梦。

　　人类身上最后一片未被商业浸染的净土也没保住，现代医学显然把目光投向了每个人最不想注意的东西。哪怕是疫情当头的2020年，各国依然在积极寻找着慷慨的捐赠人。

　　广州、南京等多所医院也都在接受“便便”捐赠。捐赠成功，一次收益500元。听起来好像很容易，其实“健康”的粪便百里挑一。

　　捐赠者首先要经过100多项临床评估。包括肥胖、抗生素使用、曾前往易感染疾病的地区旅行、甚至纹身都会让你失去捐献资格。

　　那么“健康”的便便????对治疗严重的肠道感染有什么作用呢？  

　　

　　粪菌移植

　　>>>是一个体系<<<

　　粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 作为重建肠道菌群的最有效手段，已用于难辨梭状芽孢杆菌 (Clostridium diffcile) 感染等多种菌群相关性疾病的治疗和探索性研究，并被认为是近年的突破性医学进展。然而，这不是一项单纯的技术，而是一种体系。

　　粪菌移植，是通过各种方式将健康捐赠者的粪便菌群移植入患者的消化道内，改善其肠道微生态，以达到治疗疾病的目的。

　　

　　 

　　图源gutmicrobiotaforhealth

　　这种治疗方式甚至可以追溯到1000多年前的东晋时期(公元300-400年)。在炼丹术士葛洪收集民间偏方的著作《肘后备急方》中，首次记载了用粪清治疗食物中毒和严重腹泻的方子：“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”。

　　一千多年后，李时珍在《本草纲目》中也曾记载类似偏方，“近城市人以空罂塞口，纳粪中，积年得汁，甚黑而苦，名为黄龙汤，疗瘟病垂死者皆瘥”，即口服粪水可以治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘等疾病。

　　流传至今，我们依旧能从中药中找到粪便的身影：金汁和人中黄。前者是采用男童冬至前后一个月的粪便发酵制成，后者则是在粪坑中浸泡过的装有甘草的竹筒。

　　而西方现代医学中将粪菌移植应用于人类的公认起源则是在1958年。美国科罗拉多大学医学院的外科医生Ben Eiseman及其同事，尝试性的采用了患者家属的大便制成的粪水，为4名重症伪膜性肠炎患者进行了灌肠，结果3例垂危患者都神奇地被治愈了，另1例患者则是死于与肠道感染无关的其他疾病。

　　而同时代在美国东海岸开展的另一个相似实验，就没那么幸运了。不仅试验被即刻叫停，采用这一疗法的外科医生也被医院开除了。此后，粪菌移植陷入了二十多年的沉默时代。

　　粪菌移植的再次重启是从一种叫做艰难梭菌（Clostridium difficile,C. difficile) 的细菌开始的。艰难梭菌首次发现于1935年，是新生婴儿肠道中正常菌群，在2岁以上儿童的肠道菌群中占比约3%；抗生素只能杀伤艰难梭菌, 但是不能杀灭其所产生的孢子（即细菌的繁殖体），还可能导致对抗生素耐受型的艰难梭菌菌株出现。

　　束手无策的医生们将希望寄托在了那个“古老的秘方”上。1981年，美国Bowden团队通过经小肠置管输入粪液的方法， 成功治愈16例伪膜性肠炎患者。1983年，顶级医学期刊《柳叶刀》报道了首例粪菌移植用于复发性艰难梭菌感染（CDI）的治疗：瑞典的Schwan团队利用粪便菌液对CDI患者进行直肠灌肠，并且获得很好的疗效。

　　自Eiseman的实验以来，全球有报道的因CDI接受了粪菌移植的治疗超过了700例。调查显示，90%以上的复发艰难梭菌病例，在接受了粪菌移植的治疗后都获得了临床治愈，疗效优于抗生素疗法。

　　

　　 

　　粪菌移植时间线

　　图片来源：Gut Microbes（2017）

　　 

　　遗传分析

　　>>>提升成功率<<<

　　问题一

　　粪菌移植面临的困境？

　　问题二

　　遗传分析是否有助于大幅提高粪菌移植的成功率？

　　问题三

　　粪菌移植是因人而异的个性化治疗手段吗？

　　问题四

　　除了复发性艰难梭菌感染，粪菌移植的治疗适应症是否能进一步扩大？

　　追求卓越，超越自我

　　 

　　很多研究希望寻找到某些特定的细菌和特定的信号途径来阐释肠道菌群与疾病的关系，也取得了重要进展。当今的科技已经在人类历史上取得了空前的发展，但是利用人粪给人治病的现实需求仍处于无可替代的形势。FMT 的临床疗效，启发科学家反思现代生命科学对疾病认知方式存在的局限性，人类对细菌的认识，正在从寄希望于单一的特定细菌转向整体菌群，这种从具体向整体的转变，是微生物与疾病关系研究领域在近二十年的重要认识突破。

　　  

　　小细菌????大功效

　　>>>科学探索<<<

　　困境

　　缺乏一致的不良反应信号

　　艰难梭菌感染是当前粪菌移植应用最多的领域，但至今仍缺乏一致的不良反应信号。

　　研究中最关键的部分——不良反应——却始终缺乏一致的安全信号；在各项研究中，最常见的不良反应是腹部不适。

　　粪菌移植治疗难辨梭状芽胞杆菌复发感染的机制

　　遗传

　　分析

　　确定了确保成功进行粪便微生物菌群移植（FMT）的几个关键因素

　　通过遗传材料分析和机器学习，UBC研究人员确定了确保成功进行粪便微生物菌群移植（FMT）的几个关键因素，这些因素已被证明能够成功治疗肠道细菌感染，包括艰难梭菌，克罗恩病，结肠炎甚至肥胖症等疾病， Negin Kazemian解释说。

　　UBC欧肯那根工程学院的研究者Kazemian说：“这种疗法仍处于起步阶段，但像我们这样的研究正在帮助确定其整体成功的关键因素。”

　　Kazemian和她的导师Sepideh Pakpour教授正在研究捐赠者和接受者的情况，以制定治疗效果的治疗模式。

　　她补充说，艰难梭菌是北美最常见的与卫生保健相关的感染之一。一旦患者得了病，该疾病通常就会复发，并且对患者的肠道微生物产生重大的负面影响。

　　Kazemian解释说，严重受损的肠道生态系统（例如患有艰难梭菌的人）无法自我更新。因此，FMT可以通过恢复原始生态系统或构建全新的替代生态系统来恢复受损的系统，从而提供帮助。

　　个性化

　　没有一种“一刀切”的方法

　　FMT 不是一项单纯的技术，而是一种技术体系。即使在符合药品生产质量管理规范 (Good Manufacturing Practice, GMP) 标准的体系条件下完成全部实验过程，也不可能实现重复生产，不可能成为药品。FMT 还必须遵循其伦理学原则。

　　粪菌捐助者的选择仍然是一个重要问题。初步证据表明，UC的FMT治疗结局可能取决于供体的微生物群。为了确定哪些粪菌供体的特征与缓解相关，建议在FMT治疗前，分析粪菌供体微生物群的深层分子特征。这可能有助于指导选择合适的粪菌捐赠者，识别“超级粪菌捐赠者”的特征。

　　“例如，目前我们对进行血液移植时四种主要的血型或类型以及它们如何相互影响有深入的了解，” Pakpour说。“到目前为止，对于粪便移植如何构成良好的匹配性或生物相容性尚不清楚。”

　　Kazemian和Pakpour利用来自阿尔伯塔大学医院的数据，分析了FMT之前和之后提取的样品中的肠道成分和DNA。

　　据Kazemian称，他们的发现表明，没有一种“一刀切”的方法来确保移植成功。

　　“数据表明，随着时间的推移，每个人体内独特的微生物的反应也不同，这些对粪菌移植是否产生良好结果具有深远的影响。”

　　研究人员建议，在移植前准备供体和患者肠道生态系统（可能通过使用代谢物）可能会同步其微生物群，从而为移植提高成功率带来更高的可能性。

　　这项新研究发表在《自然研究》的《科学报告》中。

　　图源kewo-science

　　适应症

　　粪菌移植适应症的拓宽

　　截至2019年8月15日，clinicaltrials.gov 显示的FMT治疗各种疾病的注册试验达到了249例。

　　FMT 的具体作用机制尚不清楚，主要在于通过实现新的菌群 - 宿主相互作用达到治病的目的。目前肠道菌群与脑、肝、肿瘤、代谢、风湿免疫疾病、骨髓、心血管和皮肤病等研究进展，已经预示其当前在国内外都已成为研究热点。可以用某一种相关分子、细菌去预设其中的机制，有利于人类认识整体菌群与整个机体之间的关系，但绝不可用以替代其复杂机制，更不可能替代其临床治疗价值，因此，整体整合医学的认识方法对正确认识并用好 FMT 体系尤为重要。

　　

　　内容合作方

　　资料由不列颠哥伦比亚大学欧肯那根校区提供

　　

　　参考文献

　　Negin Kazemian, Milad Ramezankhani, Aarushi Sehgal, Faizan Muhammad Khalid, Amir Hossein Zeinali Kalkhoran, Apurva Narayan, Gane Ka-Shu Wong, Dina Kao, Sepideh Pakpour. The trans-kingdom battle between donor and recipient gut microbiome influences fecal microbiota transplantation outcome. Scientific Reports, 2020; 10 (1) DOI: 10.1038/s41598-020-75162-x

　　整理/HunTerC

　　编辑/芷葳

　　排版/正慕

　　图片来源/网络（侵删）

　　 

　　 

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