早产儿｜生存极限超早产儿的救治进展

栏目：汽车资讯时间：2023-08-12

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　　本文引用格式：陈雯雯, 陈超. 生存极限超早产儿的救治进展 [J] . 中华围产医学杂志, 2022, 25(6) : 443-449. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20211215-01037.

　　陈雯雯陈超复旦大学附属儿科医院新生儿科，上海 201102通信作者：陈超，Email：chen6010@163.com，电话：021-64931186

　　随着围产医学、母胎医学和新生儿医学的进步，胎龄<28周早产儿的存活率显著增高，并不断刷新人类生存的最低胎龄和最小出生体重记录，也不断更新人们对生存极限胎龄的认识。围产新生儿医学领域将胎龄<28周的早产儿定义为超早产儿（extremely preterm infant， EPI），并且在只考虑生存因素的基础上，不建议对胎龄<22周的早产儿进行生存能力评估或复苏尝试，因此，胎龄22周是目前公认的生存极限阈值，胎龄22～25周的早产儿习惯上被称为围生存边缘婴儿（periviable infant， PI）［1］。近年来，国外文献提出“生存极限超早产儿（periviable extremely preterm infant， PEPI）”的概念。PEPI是指胎龄<24周的PI。这些小胎龄超早产儿发育极度不成熟，救治难度非常大，存活率低，存活者后遗症较多，是否需要抢救，存在较大争议。对PEPI的相关问题，国际围产新生儿医学领域从医学、伦理、法律等角度开展了讨论和探索。本文对国际上PEPI的救治进展进行综述。一、PEPI的概念以往将早产儿胎龄下限定为≥28周。近年来胎龄25～27周早产儿的存活率已达到60%～90%［2］，胎龄24周早产儿的存活率接近或超过50%［3］。基于这种中位生存能力，现在大部分国家将早产儿胎龄下限定为≥24周，将胎龄24周或出生体重500 g作为早产儿救治的最低极限，这是目前围产新生儿医学领域比较认同的提供积极医疗干预的生存极限。法律和伦理认为胎龄≥24周，或出生体重≥500 g需要积极抢救，而对于胎龄<24周，或出生体重<500 g的超早产儿，法律和伦理允许不积极抢救［4］。但是近20年在发达国家，胎龄<24周，或出生体重<500 g的早产儿也有一定存活率，美国、日本、瑞典、英国等国家开始研究将对早产儿提供积极医疗干预的生存阈值下推至22周［5］，这与目前人类的绝对生存极限（胎龄21周+4，随访至2年）［6］十分接近。国际围产新生儿医学领域常使用PEPI命名这些胎龄22～23周的超早产儿。PEPI的数量占出生新生儿总数的0.05%［7］，在胎龄<28周的早产儿中占比为16%～23%［8］，该比例在近年来上升了4%～6%［8］。PEPI的存活状态与胎龄≥24周的早产儿仍存有明显差异，成为早产儿中受到特别关注的特殊群体。二、PEPI的存活情况美国Vermont Oxford新生儿协作网数据库显示，32%的胎龄22～23周PEPI出生时是存活的［8］；法国EPIPAGE-2数据库显示，14.1%的胎龄22周PEPI和39.5%的胎龄23周PEPI出生时是有生机的［9］。美国国立儿童与人类发育研究所数据库显示，在20世纪90年代以前，胎龄22周PEPI生存率为0，胎龄23周PEPI估计生存率为15%［10］。近20年，存活PEPI数量有所增加，胎龄22周PEPI已有生存的报道，存活率在6%～9%，而胎龄23周PEPI存活率在26%～49%［11］。在纠正胎龄18～22个月时，胎龄22周PEPI死亡和中-重度神经系统不良结局发生率为99%，胎龄23、24和25周分别为91%、72%和54%［11］。胎龄22～23周PEPI在生后2年无疾病或轻度神经系统受损的存活率可能仅为1%～9%。美国新生儿研究网络数据库显示，1993年至1997年间，胎龄22、23和24周PEPI存活率分别为7%、28%和53%；2013年至2015年间，胎龄22周PEPI存活率为9%，胎龄23～24周PEPI存活率明显提高，分别为49%和70%［12］。日本新生儿协作网调查显示，2003年至2005年间出生的胎龄22～23周PEPI在纠正胎龄36～42月时的死亡或神经系统不良结局（包括脑瘫、视力和听力障碍、发育商<70）发生率在98%～99%，而没有或仅有轻度神经系统受损的存活比例在胎龄22周为12%，在胎龄23周为20%［13］。西班牙研究显示，胎龄23周PEPI未发生严重疾病的存活率为1.5%，胎龄22周PEPI几乎都发生严重疾病［14］。总体上，胎龄22～23周PEPI比胎龄≥24周早产儿有更高的死亡及神经发育障碍（neurodevelopmental impairment， NDI）风险。根据目前文献统计，PEPI存活数量最多的国家是美国，其次是加拿大和日本；存活率较高的国家是德国和日本。德国2010年至2015年胎龄22周PEPI的新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit， NICU）存活率为38%，而胎龄23周PEPI为67%［15］；日本2003年至2005年间胎龄22和23周PEPI的NICU存活率分别为37%和64%，2～3年存活率分别为36%和63%［13］。部分发达国家报告的PEPI存活率见表1［3，7，10，13-28］。比较PEPI与胎龄24～25周早产儿的死亡及NDI发生情况发现（表2），PEPI总体死亡和中-重度NDI发生率高于胎龄24～25周早产儿，约3/4的PEPI在纠正胎龄18～26个月时存在中-重度NDI［29］；然而至学龄期，半数以上PEPI未发生或仅发生轻度NDI［30］。

　　60%～90%的PEPI死亡发生在生后24 h特别是生后12 h内，死亡原因为发育极不成熟。PEPI生后14 d或1个月内死亡最常见的原因是呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome， RDS）；生后15～60 d，坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis， NEC）是最常见的死亡原因；出生60 d后，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）成为主要死亡原因［31］。几乎所有存活的PEPI在NICU住院期间都会发生严重并发症［32］。美国NICHD数据显示，2003年至2007年间，胎龄23～24周的PEPI有98%发生RDS，13%发生肺出血，11%发生气胸，30%发生2期以上早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity， ROP）；胎龄22周的PEPI有6%发生早发型败血症（early-onset sepsis， EOS），58%发生晚发型败血症（late-onset sepsis， LOS）［32］。加拿大围产医学网数据显示，在2005年至2011年间，存活出院的胎龄23周PEPI中，64%发生BPD，58%发生3期及以上ROP，44%发生败血症，44%发生3～4级颅内出血，24%发生NEC［25］。如果以纠正胎龄36周需要氧支持定义BPD，则美国胎龄22～23周PEPI中BPD发生率为60%～70%，日本在45%～55%，德国为25%～35%［13，20，33］。在PEPI存活率较高的德国和日本，主要并发症发生率也较低。不同医院间这一比例的差异是由于存活的PEPI人口基数本身较小，而实施复苏和积极治疗的政策、对疾病结局的定义及随访数据的完整性等方面也可能存在差异［11］。纵观近20年的国际文献，越来越多的PEPI在出生时需要气管插管复苏，在NICU治疗的PEPI接受高频通气、胸腔置管、脐血管置管、血管活性药物（多巴胺、肾上腺素）、心肺复苏、产后糖皮质激素治疗的比例也增加了［27］，平均NICU住院时间147 d ［15］，未能存活的PEPI接受治疗的时间也有所延长，平均为7 d［12，15］。在接受积极治疗的PEPI中，约1/4在没有严重疾病的情况下存活下来［15］。总体来说，PEPI病死率和NDI风险有所下降［4］，尤其在胎龄23和24周存活状态改善较明显。胎龄22周PEPI的存活状态虽改善不明显，但仍有提升的空间。三、PEPI预后影响因素胎龄和出生体重是影响超早产儿预后的最主要因素。随着胎龄和出生体重的增加，存活率提高，中‐重度NDI风险下降［9，34］。胎龄22～25周时，每增加1周，存活率提高20%～30%，中‐重度NDI风险下降6%［24，30］；出生体重<500 g者，体重每增加100 g，存活率提高10%～20%［35］。女性、产前使用糖皮质激素和单胎等，是PEPI的保护因素［36］。Meta分析显示，产前使用糖皮质激素降低了PEPI的病死率，也降低了PEPI发生脑室内出血/脑室周围白质软化（intraventricular hemorrhage/periventricular leukomalacia， IVH/PVL）的风险［37］。研究显示剖宫产可以降低PEPI的死亡风险，但仅限于臀位儿［38］；此外，胎膜早破、胎儿生长受限、胎儿心动过缓、复苏时需要胸外按压、入院时低体温、血气分析低pH值，5 min Apgar评分低（0或1分）、危重症评分高也是PEPI死亡的危险因素［39-42］。PEPI在NICU住院期间长时间气管插管、NEC、脑室周围出血性梗死、张力性气胸与死亡增加有关，与脑瘫和NDI相关的主要是脑室周围出血性梗死［42］。上述产前和产后因素均为评估PEPI的预后及救治决策提供参考信息，但也存在局限性，尤其产前估计胎龄和体重并不十分准确。超声在妊娠20～30周时只能将胎龄精确到10～14 d［43］，对体重的估计误差接近10%［44］。在生存极限边缘，胎龄1周或体重10%的误差都可能极大影响预测结果。另外，产后治疗和并发症情况也会改变个体特征和轨迹，成为PEPI预后评估的重要组成部分。Andrews等［45］指出，对于需要气管插管机械通气的PEPI，临床医师的直觉判断结合头颅彩超结果对预后评估更有预测价值。实施积极和全面的围产期和新生儿管理可使PEPI存活率超过50%，存活PEPI中约50%在18个月龄评估时未发生或仅有轻微NDI［30，46］。Watkins等［47］单中心研究显示，接受积极治疗的胎龄22～23周PEPI出院存活率达78%，存活者中64%没有或仅有轻度NDI。因此，目前认为对PEPI是否采取积极治疗可以延迟到出生后5 min决定。在预后不确定的紧急情况下，美国儿科学会和国际复苏联络委员均建议先进行复苏，之后根据后续情况再行评估。四、PEPI相关的伦理问题由于潜在的后遗症给家庭带来的负担可能超过生存的好处，使PEPI处于临床伦理决策的“灰色地带”。在这个地带存在多个医学上的合理选择，超出了法律可以强制性规定的范畴。区域性的指南虽有指导性方针，但实施起来可能因不同医院和不同医生而存在差异。美国儿科学会将新生儿复苏的胎龄下限定为22周，国内对胎龄22～23周PEPI的临床实践仍然存在地域差异［48］。伦理学认为，孩子利益的最大化始终是决策的核心标准［49］。父母和医生是参与决策过程的主要角色。法律赋予父母决策的优先权，因为天然的情感纽带会使他们的行动符合孩子的最大利益［49］。医生掌握并向父母提供关于孩子的临床信息，在交换信息和相互尊重的基础上，引导他们做出决策。这也是美国儿科学会所倡导的共享决策（shared decision-making， SDM）。这要求医生所提供的信息应当是无偏移的和可理解的，避免过分强调群体的病死率［50］。该决策主要内容包括：（1）是否包括多个医学上的合理选择？如果答案是否定的，则不需要共享决策；如果答案是肯定的，则继续步骤（2）。（2）是否其中一个选择比其他选项有更好的医疗利益/负担比，包括考虑患者/家庭的利益、公共健康及患者/家庭的负担。如果答案是肯定的，则医生指导的共享决策是合适的；如果答案是否定的，则父母引导的共享决策是合适的。（3）医生了解父母在面对多个选择时最在意的方面及选择的倾向。（4）根据前3步的信息确定共享决策的方法，决定是医生指导或是家庭指导［51］。共享决策强调了医生在其中承担的责任。医生不是单纯的信息提供者，而应当帮助患儿父母认清他们的期望和价值观，整合相关信息，共同做出决定［52］。如果暂时无法抉择，可以先开始试验性治疗［53］。大部分指南均提倡个性化和动态的决策过程，即根据孩子的实际情况和父母的意愿，提供复苏和重症监护干预措施，之后随着时间推移和实际情况变化不断重新评估，决定继续或停止治疗［54］。不容忽视的是，在这个过程中，情感的依恋也会增加，使后续的决策变得困难，尤其当用于维持生命的持续有创干预措施已经不再符合孩子的最大利益而必须放弃时。在这种情况下，从伦理的角度看，一开始就未曾实施与后来停止重症监护干预措施之间没有道德上的区别，都是符合伦理的［55］。对这个“灰色地带”，纳菲尔德生物伦理委员会曾给出详细的建议：对于胎龄<22周早产儿，只有在伦理委员会批准的临床研究中和在父母知情同意的情况下，才能进行复苏；对于胎龄22周早产儿，不应常规进行复苏，除非父母对风险有充分的了解，并征得医生同意后提出强烈要求；对于胎龄23周早产儿，父母应与医生进行全面讨论，并享有最终决定权；对于胎龄≥24周早产儿，应该常规进行复苏［54-55］。值得注意的是，在基于孩子利益最大化的核心原则，在确保协商彻底、程序公正的情况下，可能缩短生命但能减轻痛苦的治疗在道德上是可以接受的［55］，父母可以要求医生代表他们做出某些决定［54-55］。然而在实际中，医生对生命内在价值的尊重可能使他们忽略决策中的伦理原则［56］，医生的悲观情绪可能对父母的决策产生负面影响［57］。在极少数情况下也可能会出现父母不愿接受对孩子有益的医疗干预措施［58］。因此仍需要制定相关的法律或准则，以约束或支持医生的行为。

　　五、PEPI的救治和管理1.围产期管理：PEPI的群体较小，故较难获得高质量的临床证据，因此目前PEPI的救治主要参照胎龄24～28周早产儿的管理方案。瑞典一项研究显示，更加积极的围产期管理，包括转运到高级NICU、产前使用糖皮质激素、剖宫产和保胎相关治疗等产科处理措施，以及生后2 h内使用肺表面活性物质（pulmonary surfactant， PS）、出生后气管插管和生后30 min仍存活者接受NICU治疗等处理措施，降低了PEPI生命早期（<12 h）和纠正胎龄2.5岁时的病死率，且不增加NDI风险［59］。基于这些乐观预期，积极的围产期管理是合理的。所有PEPI都应在具有母胎医学专业技术和高质量NICU的医学中心分娩。对产前使用激素预防RDS，世界卫生组织推荐的胎龄是24～34周［60］，但也有研究显示，在胎龄22～23周产前使用激素的PEPI，死亡或NDI发生率也明显较低［61］。欧洲RDS指南推荐的胎龄是23～34周［62］。2.产房处理：所有PEPI生后如果没有维持生命的干预措施，无论产前干预措施如何，都无法存活。葡萄牙资料（1996年至2009年）显示，几乎所有PEPI均在产房需要气管插管、机械通气和PS治疗［23］；德国资料（2010年至2014年）显示，为避免生命早期有创正压通气，在产房即可开始对PEPI进行经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure， nCPAP），并逐步增加呼气末正压，这可使80%的PEPI在10 min内建立自主呼吸，但仍有70%以上的PEPI最终需要机械通气，且大部分需要高频通气［16］。PEPI由于存在胸壁呼吸肌薄弱、PS显著缺乏、呼吸中枢极不成熟等特点，几乎不能避免产房气管插管［63-64］。Lamberska等［65］报道，在传统复苏方法下，与胎龄25周超早产儿相比，PEPI达到目标心率和血氧饱和度需要更长时间，IVH发生率更高，提示PEPI复苏可能需要更多的干预措施。3.保暖：随着入院时体温下降，PEPI的病死率和LOS发生率均升高［66］，因此复苏时产房温度应保持在25℃以上，使用羊毛或塑料帽子，聚乙烯材料包裹，热凝胶床垫保暖。转运途中或进入NICU后应将PEPI置于高湿度的暖箱中，减少打开暖箱门造成的湿度急剧下降，保护皮肤完整性，减少水分经表皮丢失［67］。4.呼吸管理：有创呼吸支持（气管插管和机械通气）是胎龄22～23周PEPI最常用的呼吸管理策略。早期拔管、减少氧疗、增加nCPAP使用可使BPD发生率下降［67］，可作为PEPI呼吸管理中预防BPD发生的策略，并且贯穿治疗的整个过程［63］。使用全身性糖皮质激素（出生7 d后应用）治疗BPD，仅在短期内对降低病死率、氧依赖及提高拔管成功率有益，但长期收益及潜在不良风险尚无法充分评估［68］，因此谨慎的做法是用于无法撤离机械通气的婴儿，并尽可能减少剂量和持续时间。5.液体疗法：PEPI液体摄入量需要考虑PEPI的高失水性，以及肾脏排泄能力和心血管不稳定性。钠摄入可以推迟到出生3 d或体重减轻5%后，而非仅限制水的摄入［69］。然而，从生后第2周开始，PEPI存在高尿钠损失，为保证正钠平衡，需要较高的钠补给。Segar等［69］提出，PEPI的钠摄入量可能需要每日5～7 mEq/kg才能达到每日30 g的满意体重增长。当然，对PEPI的补钠应当在监测血、尿电解质及体重的情况下进行。6.维持心血管稳定：预防性使用吲哚美辛可以降低出生体重500～<1 000 g早产儿PDA、严重肺出血、严重PVL发生率［70］，结扎关闭动脉导管后NEC的发生也有所减少［71］。基于短期受益，40%～65%出生体重<500 g的早产儿在住院期间接受了吲哚美辛治疗［25，30］，12%～15%需要结扎关闭动脉导管［8，30］。目前针对PEPI，可以在生后24 h内行功能超声心动图检查，如果存在左向右分流，可考虑于症状出现前使用吲哚美辛或布洛芬关闭动脉导管［72］。生后24 h内，PEPI经常发生低血压，其机制可能是由于全身血管阻力较低，也可能是由窒息或感染引起的休克。由于低血压可能影响脑血流灌注，>80%的PEPI接受了多巴胺治疗［13，63］，另外，产房复苏时延迟脐带结扎通过加强胎盘输血，也可减少PEPI低血压的发生［63］。在循环管理上更为精细的措施是利用功能超声心动图，结合临床症状，监测左心室收缩末期壁应力，以评估左心室后负荷，指导正确使用血管舒张药物。这对纠正左心室功能不良导致的后负荷失匹配及减少IVH是有益的［73-74］。7.营养支持：PEPI全肠外营养应在生后24 h内开始，并应包含氨基酸。肠内营养最佳选择仍是母乳。但经母乳传播巨细胞病毒（cytomegalovirus， CMV）可导致PEPI有症状的严重疾病和需要长时间的呼吸支持［67］，故建议母乳CMV IgG阳性者，将母乳经过巴氏消毒再提供给PEPI［75］，直至纠正胎龄≥32周或体重≥1 500 g［75］。8.预防IVH：最重要的时间窗是出生72 h内。除了稳定呼吸和循环，可将PEPI置于舒适的体位，放置动脉留置管取血样本。避免不必要的口腔、气道内吸引和体格检查，以减少医疗护理操作的频率和幅度，并使用头颅超声进行密切监测［73］。9.防治感染：主要是预防LOS。执行标准的预防措施，严格手卫生和保护性隔离，是预防LOS最有效的手段。尽管指南建议医护人员在接触传染性物品时穿戴手套、口罩和隔离衣等个人防护装备，但在部分NICU，医务人员在为PEPI提供常规护理时也经常穿戴这些防护装备［74］。对感染可疑病例监测C-反应蛋白（C-reactive protein），可早期发现感染，或排除可能的感染，并监测婴儿对抗感染治疗的反应［76］。更积极的临床管理改善了PEPI的结局。PEPI极度不成熟，对治疗的要求十分严格，允许波动的范围和犯错的余地很小，因此每个环节应该从一开始就实施精确管理。改善PEPI的长期结局还需要出院后的早期干预。另外，目前常用的生命支持的设备通常是为较大婴儿设计的，为满足PEPI的具体情况，可能需要适当大小和特别设计设备。总之，PEPI逐渐成为围产新生儿医学领域的一个新挑战。发达国家已经开始拓展研究，希望在PEPI的定义和概念、产科处理、出生后救治、伦理学和预后等方面形成共识或指南，以指导PEPI的综合管理。我国在这方面的起步较晚。现在国内普遍将早产儿救治的胎龄下限定为26周，近期中华医学会围产医学分会和中国医师协会分会专家建议将其下推至24周［77］。Zhu等［78］全国多中心回顾性调查研究（2010年至2019年）首次报道了我国PEPI的生存现状，结果显示，我国胎龄22周PEPI的NICU存活率为4%（1/25），胎龄23周为18.3%（13/71），考虑了严重IVH/PVL、BPD、ROP等并发症后，无重大疾病存活率分别为0和2.8%，与主要发达国家仍存在较大差距。本文所综述的国外在这一领域积累的经验可为我国提供有价值的参考。

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早产儿｜生存极限超早产儿的救治进展

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