挪威流产或人工流产后妊娠的妊娠间隔和不良妊娠结局（2008-2016 年）：一项

　　方法和结果

　　我们对 2008 年至 2016 年间在挪威总共 49,058 例流产后出生的婴儿和 23,707 例人工流产后出生的婴儿进行了。我们模拟了 IPI 与流产后分娩的 6 种不良妊娠结局之间的关系，以及人工流产后的分娩。我们使用对数二项式回归来估计未调整和调整后的相对风险 (aRR) 和 95% 置信区间 (CI)。在调整后的模型中，我们包括了在指数（间隔后）出生时测量的母亲年龄、妊娠和出生年份。在敏感性分析中，我们进一步调整了孕期吸烟和孕前体重指数。与流产后 IPI 为 6 至 11 个月的新生儿 (10.1%) 相比，IPI <3 个月 (8.6%) 的新生儿发生 SGA 的风险较低 (aRR 0.85, 95% CI: 0.79, 0.92 , p < 0.01) 和 3 至 5 个月 (9.0%) (aRR 0.90, 95% CI: 0.83, 0.97, p = 0.01)。与 6 至 11 个月的 IPI (4.5 %)。对于人工流产后的分娩，与 IPI 6 相比，IPI <3 个月 (11.5%) 与不显着但增加的 SGA 风险相关（aRR 1.16，95% CI：0.99，1.36，p = 0.07）至 11 个月 (10.0%)，而 IPI 为 3 至 5 个月 (8.0%) 的患者发生 LGA 的风险低于 IPI 为 6 的患者 (aRR 0.84, 95% CI: 0.72, 0.98, p = 0.03)至 11 个月 (9.4%)。在流产或人工流产后不良妊娠结局与 IPI > 12 个月之间没有观察到关联（p > 0.05），除了 IPI 为 12 至 17 个月的女性 GDM 风险增加（ 5.8%）（aRR 1.20，95% CI：1.02，1.40，p = 0.02），18 至 23 个月（6.2%）（aRR 1.24，95% CI：1.02，1.50，p = 0.03）和≥24 个月（ 6.4%）（aRR 1.14，95% CI：0.97，1.34，p = 0.10）与流产后 6 至 11 个月的 IPI (4.5%) 相比。基于回顾性登记研究，我们没有关于潜在混杂因素的信息，例如怀孕意图和寻求健康的行为。此外，我们只有有关导致与医疗保健系统接触的流产的信息。

　　结论

　　我们的研究表明，流产或人工流产后 3 个月内怀孕与不良妊娠结局风险增加无关。结合之前的研究，这些结果表明，女性可以在之前流产或人工流产后立即尝试怀孕，而不会增加围产期健康风险。

　　作者简介

　　为什么要进行这项研究？

　　世界卫生组织建议在流产和人工流产后至少等待 6 个月才能再次怀孕，以避免下次怀孕出现并发症，尽管支持这一建议的证据很少。

　　根据流产后妊娠间隔 (IPI) 与人工流产相比，妊娠结局的差异仍不清楚。

　　研究人员做了什么并发现了什么？

　　我们使用来自挪威注册数据的数据链接，分别探讨了流产后和人工流产后分娩不良妊娠结局的风险。五分之三有过流产史的女性在 6 个月内怀孕，五分之一有过人工流产史的女性在 6 个月内怀孕。

　　我们的研究表明，流产或人工流产后 6 个月内怀孕与不良妊娠结局风险增加无关。对于短至 3 个月的 IPI，结果是一致的。

　　没有证据表明在流产或人工流产后 IPI 超过 12 个月的女性发生不良妊娠结局的风险更高，但妊娠糖尿病风险略有增加。

　　这些发现意味着什么？

　　我们的结果不支持目前的国际建议，即在流产或人工流产后至少等待 6 个月。

　　结合之前的研究，我们的结果让那些在流产或人工流产后不久就尝试怀孕的家庭感到安心。

　　这些发现促使人们对流产或人工流产后生育间隔的现行国际指南进行审查。

　　引文：Tessema GA、H?berg SE、Pereira G、Regan AK、Dunne J、Magnus MC (2022) 挪威流产或人工流产后妊娠的妊娠间隔和不良妊娠结局（2008-2016 年）：队列研究。 PLoS 医学 19(11)：e1004129。 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129

　　学术编辑：英国剑桥大学 Gordon C. Smith

　　收稿日期：2022 年 5 月 5 日；接受：2022年10月19日；发布时间：2022 年 11 月 22 日

　　这是一篇开放获取的文章，没有任何版权，任何人都可以出于任何合法目的自由复制、分发、传播、修改、构建或以其他方式使用。该作品在 Creative Commons CC0 公共领域贡献下提供。

　　数据可用性：研究数据可在申请时获得。有关如何申请和访问数据的信息，请访问 https://helsedata.no/。数据访问受强制性道德和治理批准的约束。

　　资助：这项工作得到了挪威研究委员会通过其卓越中心资助计划的资助（#262700 给 GAT、SEH、GP 和 MCM，#320656 给 SEH 和 MCM）。 GAT 由国家卫生和医学研究委员会调查员资助 (#1195716) 和 Raine 医学研究基金会 (#RCA02-20) 的 Charter Hall 合作资助资助。 GP 由国家卫生和医学研究委员会项目 (#1099655) 和研究者资助 (#1173991) 资助。 MCM 由欧洲研究委员会 (ERC) 根据欧盟的地平线 2020 研究与创新计划 (#947684) 资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或准备中没有任何作用手稿。

　　竞争利益：作者已声明不存在竞争利益。

　　缩写：aRR，调整后的相对风险；BMI，体重指数；CI，置信区间；GDM，妊娠糖尿病；HELLP，溶血，肝酶升高和低血小板计数；ICD，国际疾病分类；IPI，妊娠间隔；IQR，四分位数间距；LBW，低出生体重；LGA，大于胎龄；OR，比值比；PTB，早产；SGA，小于胎龄； WHO，世界卫生组织

　　引言

　　在高收入国家，12% 至 15% 的公认妊娠发生流产或胎儿在存活前丢失 [1-3]，而人工流产发生在高收入国家高达 15% 的妊娠 [ 4].流产会给夫妇造成严重的心理困扰 [5]，人工流产的实施有多种原因，包括医疗、经济或社会原因 [6,7]。流产后的最佳妊娠间隔 (IPI)——一次妊娠结束与下一次妊娠开始之间的时间仍不清楚。基于拉丁美洲的一项研究，该研究报告说，在流产和人工流产后不到 6 个月的 IPI 与下一次妊娠围产期不良结局风险增加有关（早产的比值比 (OR) > 2.0 (PTB) ) 和低出生体重 (LBW)) [8]，世界卫生组织 (WHO) 自 2007 年起建议女性在流产或人工流产后至少等待 6 个月后再尝试怀孕 [9]。来自拉丁美洲的研究没有区分流产和人工流产，这可能导致潜在风险状况存在很大的异质性。此外，当来自苏格兰的大型队列研究（OR 0.89，95% 置信区间 (CI)：PTB 为 0.81，0.98；LBW 为 OR 0.84，95% CI：0.71，0.89；以及 OR 1.18，95% CI：0.82，1.23对于先兆子痫）和加利福尼亚州（对于 PTB，OR 0.87，95% CI：0.81，0.94）随后评估了该研究问题，他们观察到流产后短时间 IPI（<6 个月）后分娩的不良妊娠结局风险没有增加[10,11]。然而，在芬兰观察到人工流产后短时间（<6 个月）IPI 后妊娠不良妊娠结局的风险增加（OR 1.44，95% CI：1.10，PTB 为 1.88）[12]。调查活产后长期 IPI 后母体并发症风险的研究表明，加拿大妊娠糖尿病 (GDM) 的风险增加（OR 1.66，95% CI：1.39，2.00），澳大利亚的先兆子痫风险增加（OR 1.28，95% CI：1.17） , 1.41) [13,14]。因此，与人工流产相比，流产后 IPI 对妊娠结局的影响尚不清楚。除了上述可用的大型队列研究外，还进行了其他样本量较小 (n < 1,100) 的研究，以探索流产后的妊娠结局；然而，这些研究调查了有限的结果，例如反复流产和 PTB [15-18]。因此，缺乏研究探讨其他妊娠结局的后续风险，包括先兆子痫和流产或人工流产后的 GDM。因此，我们的目标是调查一系列不良妊娠结局的风险，例如 PTB、自发性 PTB、小于胎龄儿 (SGA)、大于胎龄儿 (LGA)、先兆子痫和 GDM（根据随后妊娠的 IPI）流产或人工流产，目的是在早孕流产后告知产时护理。

　　方法

　　研究设计和数据来源

　　我们使用 3 个挪威国家健康登记处进行了一项回顾性队列研究：挪威医学出生登记处（出生登记处）[19]、挪威患者登记处（患者登记处）和全科医生数据库 [20] .使用这 3 个登记处，我们确定了挪威所有已登记的怀孕，估计受孕日期在 2008 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日之间。出生登记包括挪威怀孕 12 周后结束的强制性通知，并提供有关活产的信息、死产、流产和晚期人工流产。

　　患者和全科医生的登记处提供了与妊娠周数无关的人工流产和流产信息。之前已经描述了流产和人工流产的识别过程以及数据链接程序的详细描述 [21]。总之，我们使用了主要和次要诊断代码来指示流产或人工流产的存在。使用以下国际疾病分类第 10 版 (ICD-10) 代码从患者登记处获取有关 12 个完整妊娠周之前流产的信息：流产 (O02.1)；其他特定的异常受孕产品（O02.8）；受孕异常产物，未指定（O02.9）；自然流产（O03）；先兆流产 (O20.0)。同样，人工流产使用以下 ICD-10 代码进行识别：药物流产 (O04)、其他流产 (O05) 和未指定的流产 (O06)。在全科医生数据库中，我们使用以下 ICPC-2 代码获取了妊娠 12 周前的流产信息：妊娠出血 (W03) 和自然流产 (W82)。我们仅将怀孕代码中的先兆流产和出血登记计算为流产或人工流产，前提是它们随后没有在出生登记处进行登记。

　　在这项研究中，妊娠 20 周或更晚或出生体重 400 克或以上的胎儿死亡被认为是死产，而妊娠 20 周之前出生体重低于 400 克的胎儿死亡被定义为流产。这项研究是根据加强流行病学观察研究报告 (STROBE) 指南 [22]（S1 STROBE 检查表）报告的。

　　参与者和排除

　　在研究期间，共有 108,444 例流产，其中 75,059 例随后再次怀孕，127,912 例人工流产，其中 57,282 例随后再次怀孕。排除在 20 周前结束的妊娠后，我们剩下 50,343 例流产后分娩和 24,248 例人工流产后分娩。通过进一步排除多胞胎、胎龄≥45 周的分娩、晚期人工流产、母亲年龄缺失的分娩以及出生体重或后代性别信息缺失的分娩，我们的样本量为 49,058 例流产后的指数分娩和 23,707 例指数分娩先前人工流产后的分娩。指数出生定义为 IPI 之后的出生。共有 1,647 名 (3.4%) 流产后妇女和 552 名 (2.3%) 人工流产后妇女在研究人群中生育超过一胎（图 1）。

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　　暴露

　　IPI 被定义为前一次流产或人工流产的日期与后续生命的受孕日期（出生日期减去胎龄）之间的时间或出生登记处记录的死产。胎龄估计主要基于超声估计 (99%)。我们将 IPI 分为 6 类：<3、3 至 5、6 至 11、12 至 17、18 至 23 和≥24 个月，以 6 至 11 个月为参考类别，与 WHO 指南和文献一致 [ 9,10,23]。

　　结果

　　我们研究了 6 种不良妊娠结局：PTB、自发性 PTB、SGA、LGA、先兆子痫和 GDM。 [10,24–26] PTB 被定义为在妊娠满 37 周之前分娩。自发性 PTB 定义为自发分娩的 PTB。 SGA 和 LGA 被定义为出生体重最低或最高的第 10 个百分位数，基于出生登记处所有新生儿的孕周和出生体重的性别特定分布。先兆子痫定义为先兆子痫、子痫或 HELLP 综合征（溶血、肝酶升高和血小板计数低）的任何登记。当空腹血糖水平≥7.0 mmol/L 或糖耐量试验≥7.8 mmol/L 且<11.0 mmol/L 时，根据 WHO-1999 标准定义 GDM [27]。

　　统计分析

　　我们分别评估了流产后分娩和人工流产后分娩的 IPI 与妊娠结局之间的关系。我们使用对数二项式回归来估计未调整和调整后的相对风险 (aRR) 和 95% CI [17]。使用稳健的聚类方差估计来解释研究期间不止一次怀孕的女性。我们使用 5 节的受限三次样条（位于研究人群的第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数；[28]）、妊娠（分类：1、2、3 或更多），以及指数出生时的出生年份（连续）。我们测试了 IPI 和产妇年龄之间的乘法相互作用，以及 IPI 和胎次之间的相互作用，使用似然比检验比较有和没有相互作用项的模型。我们计算了 aRR 的 e 值，作为混杂因素必须与暴露和结果相关的最小关联强度的度量，以解释观察到的关联。小的 e 值表示几乎不需要未测量的混杂来解释或抵消观察到的效果。高 e 值则相反。 95% CI 下限的 e 值表示使区间估计为零所需的混杂水平 [29]。

　　我们进行了敏感性分析，另外调整了孕前体重指数 (BMI)（使用位于研究人群第 5 个、第 27.5 个、第 50 个、第 72.5 个和第 95 个百分位数的 5 节的受限三次样条）和怀孕期间吸烟（绝对：是/否）对于有可用信息的指数怀孕（流产后分娩 n = 27,747；人工流产后分娩 n = 13,932）。我们还探索了对指数妊娠（IPI 开始）前流产或人工流产特征的调整，例如母亲年龄、妊娠和妊娠结束年份 [30]。由于在短 IPI 类别中考虑 <6 个月的 IPI 分类在文献中被广泛考虑，并且为了将我们的结果与 WHO 的建议进行比较，我们结合前 2 个 IPI 类别（<3 个月和 3 至5个月）。我们还进行了一项敏感性分析，限制队列中只有 1 次流产 (n = 47,411) 或人工流产 (n = 23,185) 的女性生育。所有分析均使用 STATA 版本 16（德克萨斯州 Statacorp）进行。

　　伦理声明

　　伦理批准获得了挪威南部/东部医疗和健康研究伦理区域委员会 (2014/404)。

　　结果

　　流产和人工流产后分娩时的母体特征

　　我们纳入了 49,058 例流产后分娩和 23,707 例人工流产后分娩。在流产后分娩的妇女中，指数出生时的中位母亲年龄为 29 岁（四分位间距 (IQR) = 25 至 33 岁），在人工流产后分娩的妇女中为 28 岁（IQR = 24 至 48）（表1 和 2）。

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　　既往流产史流产

　　后 IPI 中位数为 4 个月（IQR = 2 至 9 个月）； 61% (n = 30,076) 在 6 个月内再次受孕，20% (n = 9,975) 在 6 至 11 个月之间受孕（表 1 和图 2）。在先前流产后的分娩中，有 6.0% 的 PTB、3.5% 的自发性 PTB、9.5% 的 SGA 分娩、10.3% 的 LGA 分娩、3.2% 的先兆子痫和 4.2% 的 GDM（S1 表）。

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　　在调整后的分析中，IPI <3 个月的女性 (8.6%) (aRR 0.85, 95% CI: 0.79, 0.92, p < 0.01 ) 和 3 至 5 个月 (9.0%) (aRR 0.89, 95% CI: 0.82, 0.96, p = 0.01) 与 IPI 为 6 至 11 个月 (10.1%) 的女性相比，SGA 的风险较低。我们还观察到，与 IPI 为 6 至 11 个月的女性相比，IPI 小于 3 个月 (3.3%) 的女性患 GDM 的风险较低 (aRR 0.85, 95% CI: 0.75, 0.95, p = 0.01) 4.5%)。

　　除 GDM 外，没有证据表明与 IPI > 12 个月 (p > 0.05) 相关的不良妊娠结局风险增加。对于 GDM，与 6 至 11 个月的 IPI (4.5%) 相比，12 至 17 个月后分娩的风险增加 (5.8%)（aRR 1.20，95% CI：1.02，1.40，p = 0.02），18 至23 个月（aRR 1.24，95% CI：1.02，1.50），但 IPI ≥ 24 个月（aRR 1.14，95% CI：0.97，1.34，p = 0.10）（表 3）。对于 IPI 与先前流产后所有不良结果之间的关联，相应的 e 值较低，介于 1.11 和 1.83 之间。

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　　先前人工流产

　　先前人工流产后的 IPI 中位数为 17 个月（IQR = 7 至 34 个月），其中 19% (n = 4,574) 的新生儿6 个月内怀孕，18% (n = 4,244) 在 6 到 11 个月之间怀孕（表 2 和图 2）。在人工流产后的分娩中，有 5.5% PTB、3.2% 自发 PTB、10.8% SGA 分娩、8.8% LGA 分娩、2.8% 先兆子痫和 3.2% GDM（S2 表）。

　　与 IPI 6 至 11 个月后的出生相比，IPI <3 个月后的 SGA 风险略有增加，置信区间跨越零值（aRR 1.16，95% CI：0.99，1.37，p = 0.07 )，并且在 IPI 为 3 至 5 个月的人群中 LGA 风险适度降低 (aRR 0.84, 95% CI: 0.72, 0.98, p = 0.03)。对于IPI＞12个月，没有不良妊娠结果风险的证据(表4)。 IPI 与既往人工流产后不良后果之间的关联对应的 e 值较低，介于 1.21 和 ≤2.55 之间。

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　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.t004

　　敏感性分析

　　对孕期吸烟和孕前 BMI 的额外调整并未改变我们的结论（S3 和 S4 表）。我们的结果调整了在流产或人工流产时（间隔前）测量的协变量，提供了一致的发现（S5 和 S6 表）。我们的分析将＜3 个月和 3 至 5 个月的 IPI 合并为＜6 个月的类别，结果与 IPI ＜3 个月类别的估计结果一致（S7 和 S8 表）。我们的结果限制了队列中只有 1 例流产或人工流产的妇女的生育并没有改变我们的结果（S9 和 S10 表

　　）

　　讨论

　　在随后的分娩中的妊娠结果。与目前 WHO 建议妇女在流产或人工流产后至少等待 6 个月的建议相反 [9]，我们没有发现任何证据表明极短 (< 3) 或流产或人工流产后的短期（<6 个月）IPI。相反，我们发现在 IPI ＜ 3 个月和流产后 3 至 5 个月分娩的女性中，SGA 的风险较低。我们还发现流产后 IPI 非常短（<3 个月）的女性患 GDM 的风险较低。没有证据表明流产或人工流产后 IPIs ＞ 12 个月的不良妊娠结局风险更高，除了 IPIs 在 12 至 23 个月之间流产后分娩的 GDM 风险更高。

　　我们的研究与之前来自苏格兰 [10] 和美国 [15–17] 的研究一致，这些研究报告在先前的流产后短期（<6 个月）IPI 后不良妊娠结局没有差异或风险降低。尽管由于仅包括妊娠早期流产后的分娩并且样本量非常小 (n = 107)，因此无法与我们的研究直接比较，但我们的结果与以色列的一项研究一致，该研究表明自发性流产后不久的受孕与此无关母体或新生儿结局不良 [31]。我们的结果不同于在拉丁美洲进行的一项大型队列研究，该研究未区分流产和人工流产，报告 IPI <6 个月的女性不良妊娠结局风险升高 [8]。另一方面，美国的另一项研究同时考虑了流产和人工流产后的分娩，显示 PTB 的风险降低 [11]。芬兰 [12] 和中国 [32] 之前调查人工流产后 IPI 影响的研究表明，短期（<6 个月）IPI 后 PTB 和 SGA 的风险增加。与这些研究不同，根据 IPI，我们没有观察到人工流产后 PTB 或 SGA 风险升高的证据。除了来自芬兰的一项研究 [12] 外，我们的研究与之前的研究不一致，这些研究报告了与 IPI 6 至 11 个月相比，流产后长时间（> 24 个月）IPI 的妊娠不良妊娠结局风险升高 [ 10,33,34]。由于我们的研究包括在不到 10 年的时间内至少怀孕 2 次的女性，我们可能没有观察到足够多的 IPI 较长的分娩来观察任何关联。我们的研究与之前的研究也存在一些差异，其中一些研究使用 18 至 23 个月作为参考 [8,11,32]，包括较小的样本量 [12,15,17,18,32]，并且依赖于自我评估报告数据 [8,32]。

　　尽管流产和人工流产后短（<6 个月）IPI 的比例普遍较高，但流产后短 IPI 的比例 (61%) 远高于人工流产后短 IPI 的比例 (19%) ).之前的一项研究报告称，超过三分之一 (37%) 的死产是在头 6 个月内受孕的 [35]。然而，对于活产后的 IPI，一项涉及包括挪威在内的 4 个高收入国家的研究表明，只有不到 5% 的活产后受孕发生在前 6 个月 [36]。我们的研究结果与 Regan 及其同事之前的研究结果相结合 [35] 表明，早孕和晚孕流产（流产或死产）的女性比那些以活产结束妊娠的女性尝试怀孕的速度更快。另一方面，如果之前的流产是由于意外怀孕造成的，那么人工流产后的 IPI 可能会相对较长，因此，这些女性可以将避孕方法作为常规流产后护理的一部分 [37]。

　　我们的研究结果表明，流产后 IPI <6 个月可能不会增加下一次妊娠不良后果的风险。一种可能的解释是，流产后不久怀孕的可能性更大，因此，这些女性可能会寻求医疗服务，以避免之前的不利经历 [10]。在我们的研究中，极短（<3 个月）和短（3 至 5 个月）IPI 后发生 SGA 的风险降低可能支持之前的假设，即流产后能够快速怀孕的女性可能具有更好的生育能力，反映出女性的高生殖适应性与 IPI 较长的女性相比 [16]。尽管假设先前怀孕并导致活产的妇女可能营养不足，这主要发生在妊娠中期和产后早期通过母乳喂养 [38]，但流产的妇女可能不会达到某个点当营养耗尽开始时，因为大多数流产通常发生在头 12 周内 [39,40]。

　　在拉丁美洲进行的一项大型研究表明，尽管没有将流产与人工流产区分开来，但不良妊娠结局的风险升高 [8]。作者假设他们的结果可能归因于不安全流产的可能性导致的生殖道感染，这可能对随后怀孕中生长的胎儿造成负面影响。然而，我们的结果表明，在人工流产后的妊娠中，不良妊娠结局的风险并未升高。这可能是由于挪威的公共卫生系统免费提供安全流产服务，因此感染的风险很小 [37]。研究还表明，与药物流产相比，子宫感染主要与手术流产有关。在挪威，药物流产占 2013 年进行的所有流产的 80% 以上，其中 95% 的流产发生在妊娠早期 [41]。自 2009 年以来，药物流产服务进一步扩大，以便妇女能够获得自行管理的米索前列醇，以便在家中使用以终止妊娠 12 周以内的妊娠 [42]。

　　以前的研究没有根据妊娠间隔评估先前流产与随后妊娠 GDM 风险之间的关联。两项中国研究 [43,44] 报告说，有过流产史的女性在随后的怀孕期间患妊娠糖尿病的风险更高，尽管他们的研究没有专门评估 IPI。在我们的研究中，虽然我们观察到在 IPI 的 12 到 23 个月之间出生的 GDM 风险增加，但我们发现在非常短的（<3 个月）IPI 后出生的 GDM 风险降低。这些关联的潜在机制尚不清楚，需要进一步调查。 Yang 及其同事 [44] 推测，既往流产与 GDM 之间的关联可能是由于共同的危险因素或共同的病理机制所致。

　　我们研究的优势在于它能够结合挪威国家卫生登记处提供早期流产和人工流产的综合信息，此外还能够根据流产和人工流产后的 IPI 区分不良妊娠结局的风险流产，这在大多数情况下是不可能的 [8,11]。与大多数先前研究 [10,26,34] 调查流产或人工流产后 <6 个月的 IPI 不同，但不是所有 [15,16]，我们的研究调查了 IPI 的影响非常短（<3 个月）和短期（3 至 5 个月）IPI。为了与文献和 WHO 的建议进行比较，我们还估计了 IPI <6 个月的不良妊娠结局风险，尽管结果与 IPI <3 个月的估计大致一致。尽管之前流产或人工流产时的孕龄会影响 IPI，但我们没有关于 12 周前发生的流产或人工流产的确切孕龄的信息，这些流产或人工流产占 99% 的流产和 96% 的人工流产。然而，我们确实掌握了 12 周后流产或人工流产时的胎龄信息，因此，对于这些妊娠，错误分类暴露的风险很小。关于混杂因素测量的时间，最近建议在 IPI 之前（即，在流产或人工流产时）调整混杂因素，因为这些特征可能与 IPI 和不良反应相关妊娠结局 [30,45]。我们的敏感性分析调整了产妇年龄、妊娠和流产或人工流产时的年份，表明风险估计与主要结果没有显着差异。然而，由于吸烟和孕前 BMI 信息仅适用于在出生登记处登记的怀孕，因此我们无法在流产或人工流产时针对这些变量进行调整。这些结果并不意外，因为大多数怀孕发生在流产或人工流产后 1 年内，因此，包括母亲年龄和社会经济地位在内的母亲特征不太可能发生显着变化。此外，基于回顾性注册研究的固有特征，我们没有关于潜在混杂变量的信息。例如，虽然怀孕意愿和寻求健康的行为可能因怀孕时间较长的女性而异 [46–48]，但遗憾的是无法获得。此外，我们只有有关导致与医疗保健系统接触的流产的信息。由于我们的研究使用了来自一个拥有更好医疗服务的高收入国家的数据，因此我们的结果无法推广到具有不同人口的其他环境。

　　总之，我们的研究发现，在流产或人工流产后 6 个月内怀孕与不良妊娠结局风险增加无关。结合之前的研究，这些结果表明，女性可以在之前流产或人工流产后立即尝试怀孕，而不会增加围产期健康风险。我们的结果不支持目前的国际建议，即在流产或人工流产后至少等待 6 个月。

　　支持信息

　　S1 STROBE 检查表。频闪清单。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s001

　　(DOCX)

　　S1 表。 2008 年至 2016 年间挪威流产后的不良妊娠结局（n = 49,058）。

　　GDM，妊娠糖尿病； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s002

　　(DOCX)

　　S2 表。 2008 年至 2016 年间挪威人工流产后的不良妊娠结局 (n = 23,707)。

　　GDM，妊娠糖尿病； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s003

　　(DOCX)

　　S3 表。敏感性分析——既往流产后的 IPI 和不良妊娠结局的风险，以及关于挪威 2008 年至 2016 年间出生的母亲在怀孕期间吸烟和孕前 BMI 的完整信息（n = 27,747）。

　　aRR，调整后的相对风险； BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 ** 根据产妇年龄、妊娠、出生年份、产妇怀孕期间吸烟以及间隔后出生时的孕前 BMI 进行了调整。对于孕产妇年龄和孕前 BMI 变量，我们在研究人群的第 5 个、第 27.5 个、第 50 个、第 72.5 个和第 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，对应于 21、26、30、33 和 40产妇年龄为 19 岁，孕前 BMI 为 19、21、24、27 和 34 kg/m2。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s004

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　　S4 表。敏感性分析——既往人工流产后的 IPI 和不良妊娠结局的风险，以及 2008 年至 2016 年挪威 (n = 13,932) 孕妇孕期吸烟和孕前 BMI 的完整信息。

　　aRR，调整后的相对风险； BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 ** 根据产妇年龄、胎次、出生年份、产妇怀孕期间吸烟以及间隔后出生时的孕前 BMI 进行了调整。对于孕产妇年龄和孕前 BMI 变量，我们在研究人群的第 5 个、第 27.5 个、第 50 个、第 72.5 个和第 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，对应于 20、25、28、32 和 38产妇年龄为 18 岁，孕前 BMI 为 18、21、23、26 和 33 kg/m2。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s005

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　　S5 表。敏感性分析——流产后 IPI 与不良妊娠结局之间关联的 aRR，针对 IPI 前的协变量进行了调整 (n = 49,058)。

　　aRR，调整后的相对风险； BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 ** 根据流产时的产妇年龄、妊娠和出生年份（间隔前）进行了调整。对于产妇年龄，我们在研究人群的第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，对应于出生后的 21、26、30、33 和 40 岁流产。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s006

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　　S6 表。敏感性分析——人工流产后 IPI 与 IPI 前的协变量调整后的不良妊娠结局之间关联的 aRR (n = 23,707)。

　　aRR，调整后的相对风险。 BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 ** 根据流产时的产妇年龄、妊娠和出生年份（间隔前）进行了调整。对于产妇年龄，我们在研究人群的第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，对应于 18、22、25、29 和 36人工流产。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s007

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　　S7 表。敏感性分析——先前流产后的 IPI 和不良妊娠结果的风险占 IPI 类别的 <6 个月 (n = 49,058)。 aRR，调整后的相对风险。

　　BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 ** 根据间隔后出生时的产妇年龄、妊娠和出生年份进行了调整。对于孕产妇年龄，我们在研究人群的第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，分别对应 21、26、30、33 和 40 岁。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s008

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　　S8 表。敏感性分析——先前人工流产后的 IPI 和不良妊娠结果的风险占 IPI 类别的 <6 个月 (n = 23,707)。

　　aRR，调整后的相对风险； BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 ** 根据间隔后出生时的产妇年龄、妊娠和出生年份进行了调整。对于孕产妇年龄，我们在研究人群的第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，分别对应 20、25、28、32 和 38 岁。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s009

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　　S9 表。敏感性分析——队列中只有 1 次流产的妇女 (n = 47,411) 之前流产后的 IPI 和不良妊娠结局的风险。

　　aRR，调整后的相对风险； BMI，身体质量指数； CI，置信区间； GDM，妊娠糖尿病； IPI，妊娠间隔； LGA，大于胎龄儿； PTB，早产； RR，相对风险； SGA，小于胎龄儿。 *在定义自发性 PTB 时，排除了具有非自发性早产结局的出生。 *根据间隔后出生时的产妇年龄、妊娠和出生年份进行了调整。对于孕产妇年龄，我们在研究人群的第 5、27.5、50、72.5 和 95 个百分位数处使用了 5 个节点的受限三次样条，分别对应 21、26、30、33 和 40 岁。 ** 流产后 IPI 与人工流产和不良妊娠结局之间关联的未测量混杂的 E 值。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s010

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　　S10 表。敏感性分析——先前人工流产后的 IPI 和队列中仅进行过 1 次人工流产的妇女生育的不良妊娠结局风险 (n = 23,185)。

　　https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004129.s011

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