【圈友说】周问答集锦 -2023(7.3-7.7)

　　转自：注册圈

　　01

　　资料撰写

　　Q：（豫小南）：3类仿制药的话，没有做临床，非临床也只是做了一小部分，模块4和模块5的注册资料怎么写？除了M4还有相关的参考资料吗？

　　A：（RA-Chloe）：模块4是按M4的标题框架，没有的写不适用，做了研究的简单描述一下然后见附件，把报告放进去。模块5没做临床说一下不做的依据，然后不适用。

　　02

　　对照品

　　Q：（Minnie Q）：欧盟注册对放行和方法验证用到标准品有要求么？比如有EDQM的，需用EDQM的，还是说对USP标准品也接受？

　　A：（Ange）：标准品没有强制要求需要用EDQM的。

　　

　　03

　　注册检验

　　Q：（北京-注册-木子）：1.注册检验的申请函和介绍信有模板吗？2.营业执照和生产许可证，境外产品交什么？

　　A：（carly）：1.没有固定的模板；2.交了代理机构的营业执照。

　　Q：（北京-注册-木子）：申请函和介绍大概需要写哪些内容？

　　A：（carly）：我们是部分注册检验，所以列明了标准变更内容。

　　04

　　临床试验

　　Q：（广州-注册-虫子）：在开展2期之前进行探索性试验是IIT模式还是2a期，这两个有区别吗？

　　A：（上海+注册+white）：美国是最早发展IIT的国家之一，监管体系相对灵活且完善。以是否经注册为标准，IIT被分为注册性研究者发起的临床试验（IND-IIT）和非注册性研究者发起的临床试验（non-IND-IIT），前者一般适用于增加受试者风险或对上市药物进行研究的情形，需经FDA许可和医疗机构审查批准两道程序；后者一般属于在上市药物说明书范围内进行的研究，对受试者风险较小，无需FDA许可，只需通过医疗机构审查批准，但试验得到的数据一般不可用于新药申报注册。

　　05

　　BE留样

　　Q：（注册-cheng）：BE餐后试验结果不等效，现重新开展BE，方案设计改了。医院的研究药物留样还是之前不等效项目的，可以不再提供留样吗？

　　A：（浙江-RA- Jackie）：如果只是改方案就不用，整个的项目留一份就行。

　　Q：（注册-cheng）：之前备案记录中止，重新备案了。

　　A：（浙江-RA- Jackie）：重新备案了就要再留样了。

　　06

　　沟通交流资料

　　Q：（天津-注册）：沟通交流会提交了全套申报资料，等到IND或者NDA的时候，如果CDE没提出意见的话允许我们自行修改吗，比如增加了一些研究数据？

　　A1：（湖南中药新药鄂秀辉）：补充完善不和原提交数据冲突的，没问题。

　　Q：（天津-注册）：另外和pre-ind不一样的资料，需要在IND的时候特别说明吗，比如说明一下哪些资料我们补充了什么这样的？

　　A2：（上海-临床前-吾虎）：不需要。

　　07

　　发补回复

　　Q：（江西-原料药-Mr. Miao）：国内原料药注册，发补资料回复中，除了对发补通知中各个问题提供回复和补充新的技术资料外，是否还需要对原申报资料进行对应的修改？

　　A：（米儿）：到发补的阶段了，是不能对原申报资料进行修改的，应该是按照CDE的要求补充说明或者研究。

　　08

　　对照品管理

　　Q1：（长沙+注册+果唯）：我们有个杂质用外标法计算含量，在注册的药学研究时，如果有法定对照品，必须要用法定对照品来做药学研究吗？不能使用工作对照品吗？有相关的法规要求吗？

　　A1：（消逝的风）：可以用法定的标定工作对照品，然后再标定供试品。

　　Q2：（戴围脖的羯子）：工作对照品定期标定的项目涉及结构确证用的四大谱类么？还是只要按照质量标准进行检验就行？

　　A2：（郑蓉蓉）：第一次需要，复标可以不做四大谱。

　　Q2：（戴围脖的羯子）：稳定性使用效期是根据稳定性试验数据吗？

　　A2：（郑蓉蓉）：稳定性是一部分，也可以公司内部文件统一制定，方便管理，稳定性还是要做的。

　　09

　　沟通交流

　　Q：（Xiaoyan）：2/3期无缝设计，完成2期后还需要和CDE沟通交流后再开展3期吗？

　　A：（北京-注册-西北狼）：如果自己觉得3期方案无问题，可以不用沟通交流，风险自担。

　　10

　　原料药

　　Q：

　　（Hcyh-fang）：1.原料药恢复生产的验证批产品或新申报的验证批产品，制剂企业用于增加供应商，如原料认证通过，对应制剂产品是否可上市销售？

　　2.原料药恢复生产用于认证的产品，认证前是否可发客户先用于供应商关联？

　　A1：1.制剂变更验证生产前原料药要完成审评获批，制剂变更也批准后是可以销售的；

　　2.也是可以的，但没审评通过只能用于研发申报阶段不能销售。

　　A2：另外，要结合制剂的剂型评估增加原料供应商带来的潜在风险，尤其是控释的固体制剂等。

　　11

　　发补资料

　　Q：（山东-注册-霍比特人）：现在发补资料是寄CDE两份吗？

　　A：（CC浙江注册）：23年1月1号前受理的话，纸质递交，一式三份。这个日期后，电子形式，份数与提交的申报资料份数相同。

　　12

　　高纯试剂标定

　　Q：（山东-注册-霍比特人）：外购的高纯试剂（气相残留这块）作为工作对照品的话是否需要进行标定呢？

　　A1：（南京注册小迟）：既然已经高纯了，就不用标定了。含量按高的值计算（比如100%），相对的测定结果是偏大的。

　　A2：（江西-原料药-Mr. ?Miao）：找外购试剂的供应商要COA，里面通常有鉴别（如：红外、质谱等）和含量检测结果的。

　　A3：但最好是企业标定后使用，尤其是定量的。

　　13

　　适应症

　　Q：（北京-RA-s.h.i.e.l.d.）：NDA申请表中的适应症（写明具体瘤种）与IND申请表中的适应症（写的是实体瘤）不同，NDA受理会有问题吗？

　　A：（Lotus）：可以与IND不同，看临床试验是否支持。

　　14

　　稳定性时间点

　　Q：（墨姿）：药品有效期8个月，加速时间点应该怎么设置，还是做加3和加6吗？

　　A：（Yu）：当然不是只做这2个点，1,2,3,6都可以做，但是我觉得你这个稳定性只有8个月，大概率要做中间条件。

　　15

　　CTD资料要求

　　Q：（广州-Joedina）：CTD中每个模块中的目录，有什么格式要求吗？要放每个文件的超链接吗？还是只需要列明整个模块有的文件就可以了？

　　A1：（上海-辉-重组蛋白、抗体）：应该不用，不是eCTD递交，就不用做超链。

　　A2：（琪）：电子申报参照ICH的目录就可以了，没有像eCTD 那么细的粒度要求。超链接的话看内容作相关的内链和外链即可，目的是方便审评。

　　16

　　贮存条件

　　Q：（文武大人）：长期条件放置25摄氏度，CDE给批常温保存吗？我看国外是可以的，而且参比就是长期做的25，贮藏条件是室温保存。

　　A1：（RA-郭星星）：25℃的稳定性不能批常温。现在只能批“不超过25℃保存”。

　　A2：（北重楼）：想批常温就得长期30度。

　　Q：（文武大人）：如果参比制剂是常温保存，自研产品25摄氏度以下，会不会说自研产品稳定性不如参比制剂呢？

　　A3：若原研是常温保存，仿制建议也按此条件考察稳定性，长期可以和参比制剂对比研究。如仿制在常温保存下稳定性确实不如原研，那只能退而求其次。

　　17

　　品种审评

　　Q：（SS-CT）：关于首家过评后，相同品种其他企业原则在3年后内完成研究这个政策（2018年102号）还在执行吗？超出三年申报，且没有卫生行政部们的延期说明，受理会卡吗？

　　A：（湖南-注册-张）：会，受理时需要卫生厅和省局一起出具的延期批准。

　　18

　　FDA申报

　　Q：（李静）：申报美国时，所使用的辅料是不是只要能符合USP标准即可。还是说辅料必须要有DMF文件？

　　A：（复杂注射剂-张福明）：关键辅料需要DMF，常规辅料USP，美国是更加关注企业的质量管理体系。

　　Q：（李静）：FDA会要求递交关于辅料厂家的什么资料，有没有可能会触发对辅料厂家的检查？

　　A：（复杂注射剂-张福明）：这个得看情况了，一般情况下常规辅料都不会，厂家最好选择欧美日；如果是美国本土企业，基本不会。

　　19

　　注册分类

　　Q：（河南-化药-进）：欧美按照医疗器械注册的，进口到中国要按照药品还是医疗器械注册？查询到有一个类似功能产品在国内是按照化药注册的？

　　A：（四川-注册-vivian轩）：可以去做界定，国外器械国内药的品种还是遇到好几个。

　　20

　　企业名称变更

　　Q：（河南-注册-果冻）：CDE平台，变更企业名称是如何操作的，用户中心这里的更名类型怎么只有增加曾用名？

　　

　　A：（广东注册-小鹿）：这里现在不能自己操作了，需要在NMPA办事大厅变更企业名称。办事大厅要授权绑定CDE申请人之窗，然后就会一起变了。

　　Q：（河南-注册-果冻）：对以往项目批件和正在申报的项目有啥影响吗？还用在CDE提交公文申请修改吗？

　　A：（广东注册-小鹿）：要打公文的，申请对正在申报的和系统名称的变更。已拿到批件的项目，你想变更的话，需要按药品上市后变更管理办法相关要求变更持有人，向省局备案。

　　21

　　生产场地变更

　　Q：（carly）：生产场地变更的稳定性3个月数据可以递交资料吗？

　　A：（江苏 阳光不知道 注册）：上市后变更指导原则写是3~6个月。我做的是国产，到省局，3个月是可以的。

　　Q：（carly）：省局在批准之前还会让补充稳定性数据吗?

　　A：（江苏 阳光不知道 注册）：目前大部分可以按照原效期批准，后续稳定性数据在年报中持续报告。不过也有可能不同省局要求不一样。

　　22

　　刻痕片

　　Q：（Young）：如果参比制剂有功能性刻痕的话，仿制药可以做成没有功能性刻痕的吗？

　　A1：（杭州-新药注册-曹）：参考《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究指导原则》。

　　

　　Q：（Young）：假如有功能性刻痕，要跟参比一致。那我直接不设置刻痕，是否也可以接受呢？

　　A2：（苏州-注册-Yovela）：主要是仿制药按道理用法用量要和参比相同，那功能性的可分割刻痕的作用，也就是分割后的量也是会用到的，从原理上来说，可分割的功能性刻痕要和参比一致。

　　23

　　研制情况信息表

　　Q：（张岩）：研制情况信息表多个规格可以写在一起吗？

　　A：（上海-注册-香雪）：可以的，在相关批次下写明规格。

　　24

　　欧盟生物类似药

　　Q：欧盟生物类似药，临床申报，是需要原研三批和产品生产三批吗？如果是，那结构表征和杂质研究也要三批全做，头对头与三批原研做对比吗，还是不需要？如果不需要，需要表征几批？

　　A：（注册圈）：建议三批对三批。申请人需要证明，被评价的生物类似药和原研药品成分高度类似；在安全性、有效性和质量方面，被评价的生物类似药和原研药品之间不存在具有临床意义的差别。

　　25

　　矿物质原料

　　Q：（Tina）：如果药物中含有矿物质成分（如铁、锌、镁等），但是这些矿物质原料没有在CDE备案登记，我们想做这类药的，该如何确保自己的所有原料能正常获取？例如，假设我想做一个复方的维生素制剂，其中涵盖了维生素C、维生素E、铁、镁、锌五种成分，其中维生素C、维生素E在CDE平台有备案登记，我们可以确认这两种成分能正常获取。但是，铁、镁、锌这三种矿物质原料没有在CDE上备案，这个时候会如何确认能获取这些矿物质原料呀？

　　A：（注册圈）：申请人可以寻找矿物质原料，让他们进行CDE登记，也可以自己购买该类原料进行精制处理，然后将质量研究资料、精制生产工艺等相关研究资料和制剂一并申报。

　　26

　　原料药返工

　　Q：（AA）：原料药最后一步粗品精制我们目前不确定需要精制的次数，需要通过中间体检验结果来看是不是要重新再返回精制，在规程中应该如何控制呢？小试和中试结果有些一次就能够达到要求，有些是需要两次或者三次，在想可以按照返工进行控制么？

　　A：（注册圈）：如果你的研究资料支持，可以按照返工进行控制，但申请人需要关注生产工艺中批与批之间需要精制不同的次数，怎么评估生产工艺的重现性？如果工艺的特殊性决定的需要返工，在工艺描述中描述清楚即可。

　　27

　　中美临床申报

　　Q：（江苏 新药注册 Arti）中美临床策略的问题，我们有一个项目，目前在澳洲一期临床试验中，中国IND审评中，后期该项目准备在中国申请患者中的二期临床试验，如同步申请美国在患者中的二期临床试验，请问用中国完整的一期数据和澳洲SAD四个剂量组的数据是否满足申报呢？

　　A：（注册圈）：理论上可以，具体情况需要根据品种信息进行分析和评估。这种情况建议和FDA约个会讨论确定。