【协和医学杂志】19例儿童白塞病样8号染色体三体临床特征分析

　　

　　作者：赵婉雯1，刘海梅2，张天誉3，杨思睿1，孙利2，宋红梅3

　　单位：1吉林大学第一医院儿童风湿免疫过敏科，2国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院风湿科，3中国医学科学院北京协和医院儿科

　　通信作者：杨思睿，孙利，宋红梅

　　基金项目：吉林省财政厅卫生人才专项基金 (3D5214507428)

　　文章来源：协和医学杂志, 2023,14(2):299-305.

　　

　　8号染色体三体（T8）是一种罕见的染色体数目异常，由于减数分裂或有丝分裂期染色体分离错误或三体自救所致，多见于髓系恶性血液病尤其骨髓增生异常综合征（MDS）患者中。

　　T8首次报道于1971年[1]，1984年范先阁等[2]发现了1例T8引起脑发育不全的病例，此为T8在国内的首次报道；1999年日本学者Nawata首次报道了1例具有白塞病（BD）表现（临床表现为口腔与生殖器溃疡、皮疹、反复发热）的T8病例，并认为T8与BD具有一定关联[3]。

　　BD是一种病因尚不明确的自身免疫性血管炎，以反复口腔、生殖器溃疡为主要临床特征，随病情反复发作，可累及眼、皮肤、神经等多个器官/系统，常发生于20～40岁成人。目前，呈BD样表现的T8（T8-BD）患儿仍较少。

　　本文基于吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院诊治T8-BD患儿的临床资料及文献复习结果，对此类患儿的临床特征进行总结，以期为临床诊疗提供参考。

　　

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　本研究为回顾性分析。研究对象包括两部分，其一为2016年1月至2022年6月吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院住院治疗的所有T8-BD患儿。

　　纳入标准：（1）BD诊断标准符合国际共识[4]，即满足以下6项中的任意3项：①复发性阿弗他口炎：每年至少发作3次；②生殖器溃疡：常伴瘢痕；③皮肤病变：坏死性毛囊炎、痤疮、结节性红斑；④眼部症状：前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、视网膜血管炎；⑤神经系统表现：孤立性头痛除外；⑥血管表现：静脉血栓、动脉血栓、动脉瘤；

　　（2）T8的诊断标准：通过外周血染色体核型分析、骨髓核型分析或测序法（高通量测序法）进行基因/染色体畸变检测证实存在3条8号染色体。排除标准：年龄＞18岁。

　　同时，以“Beh?et's disease”“Beh?et's syndrome”“Beh?et's disease-like syndrome”及“myelodysplastic syndrome” “trisomy 8” “chromosomal abnormalities”为检索词检索PubMed；以“白塞病”“白塞综合征”“白塞病样综合征”和“8号染色体”“骨髓异常增生”“染色体异常”为检索词检索中国知网及万方数据库，检索期限为1978年3月年至2022年10月。筛选文献中符合条件的T8-BD患儿。

　　本研究已通过吉林大学第一医院伦理审查委员会批准（审批号：20K013-001），并豁免患儿及其监护人知情同意。

　　1.2 研究方法

　　通过查阅住院病历或文献收集所有T8-BD患儿的临床资料，主要包括：（1）一般资料：性别、起病年龄（BD症状出现时的年龄）、诊断方式、确诊BD/T8/恶性血液病时的年龄等；（2）症状与体征：如口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变、血管病变、消化系统症状等；（3）发育情况：如特殊面容、发育迟缓、智力障碍、关节畸形等；（4）辅助检查：如血细胞、炎症指标、免疫球蛋白、补体、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）等；（5）治疗药物：免疫抑制剂、恶性血液病治疗情况；（6）预后：生存或死亡。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS 22.0软件进行数据整理和统计学分析。计数资料以频数和/或百分数表示。

　　2 结果

　　共纳入吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院住院治疗的T8-BD患儿6例。

　　诊断方式：外周血染色体核型分析3例（图1），骨髓核型分析1例，高通量测序法进行基因/染色体畸变检测2例。5例反复出现口腔外阴溃疡，4例合并恶性血液系统疾病［包括MDS、再生障碍性贫血（AA）、急性髓系白血病（AML）］，2例为肠道BD，2例以周期热样表现起病，1例合并手指畸形和银屑病。

　　

　　图1 1例T8-BD患儿（病例4）染色体核型分析图

　　T8：8号染色体三体；BD：白塞病

　　血液学指标：白细胞中位数为6.4×109/L［范围：（5.3~12.87）×109/L］，血红蛋白中位数为112 g/L（范围：65~166 g/L），血小板中位数为120×109/L［范围：(35~364）×109/L］，C反应蛋白（CRP）中位数为22.69 mg/L（范围：7.4~130 mg/L），红细胞沉降率(ESR）中位数为35 mm/h（范围：28~70 mm/h）。

　　经检索共获得154篇T8-BD相关文献，阅读全文后，共10篇文献中的研究对象为儿童（T8-BD患儿13例）。13例患儿均以口腔或外阴溃疡起病，8例同时伴发热，7例出现胃肠道病变；合并恶性血液病10例，其中8例合并MDS，2例合并AML。

　　结合本文报道及文献检索结果，共发现19例T8-BD患儿。其中男性4例，女性15例；中位起病年龄为8岁（范围：0~16岁）。

　　（1）临床症状与体征：口腔溃疡18例（94.7%），外阴溃疡11例（57.9%）；发热11例（57.9%），有周期热样表现4例［1例既往被拟诊为周期热综合征（病例2）］；有皮肤病变7例（36.8%），其中结节性红斑3例、脱屑样皮损2例（其中1例为银屑病）、下肢溃疡1例、不详1例；有关节症状3例（15.8%）；合并血液系统疾病14例（73.7%），包括MDS 10例、AML 3例、AA 2例；存在消化道病变9例（47.4%），主要症状为腹痛或腹泻（7例），其中1例接受选择性回盲部切除和回肠造口术，术后结肠镜检查未见肠溃疡复发（病例13）；脑脊液压力升高1例（5.3%，病例3）；静脉血栓2例（10.5%）；14例提及眼部表现的患者中仅1例出现双侧葡萄膜炎（病例19）。

　　（2）发育异常：发育迟缓5例（26.3%），关节畸形3例（15.8%），特殊面容1例（5.3%）。

　　（3）辅助检查：血细胞减少11例（57.9%）；CRP升高11例（57.9%）；ESR升高9例（47.4%）。对于免疫表型，ANA异常2例；补体升高2例，免疫球蛋白升高3例。

　　（4）治疗：接受糖皮质激素治疗11例（57.9%），采用传统免疫抑制剂治疗9例（47.4%），采用生物制剂、接受造血干细胞移植各6例（31.6%），接受化学药物治疗3例（15.8%）。

　　（5）预后：截至2022年10月，本文报道6例患儿的中位随访时间为7个月（范围：3~81个月），文献检索的13例患儿缺乏随访时间信息。

　　19例患儿共死亡4例，均合并恶性血液病，其中由于肿瘤晚期多器官衰竭死亡1例，造血干细胞移植前因感染死亡1例，造血干细胞移植后由于感染死亡2例。19例T8-BD患儿的详细临床资料见表1[5-14]。

　　表1 19例T8-BD患儿临床特征

　　3 讨论

　　早期识别BD患儿可能存在的T8对于疾病管理十分重要，目前T8-BD患儿临床特征相关研究仍较匮乏。本研究在多中心病例基础上，结合文献复习，对19例T8-BD患儿的临床资料进行了总结，结果显示患儿多为女童（78.9%），最主要的临床特征为口腔溃疡（94.7%）、外阴溃疡（57.9%）、发热（57.9%）；患儿常合并恶性血液病（73.7%）、消化道病变（47.4%）、皮肤病变（36.8%）、发育异常（36.8%）。

　　血液学检查示炎症指标升高，包括CRP升高11例（57.9%）、ESR升高9例（47.4%）。治疗方面，以糖皮质激素治疗（57.9%）、传统免疫抑制剂治疗（47.4%）为主，合并血液恶性者可采取造血干细胞移植。预后方面，19例患儿中，死亡4例（21.1%）均为合并恶性血液病者。

　　T8的核型为47，XX/XY，+8，可分为完全型和嵌合型。完全型T8是由于染色体在减数分裂期间错误分离导致，具有高度危险性，常在孕早期发生流产或胚胎停育，故存活者绝大多数为嵌合型患者。嵌合型T8为合子后错误，正常核型的胎儿出现染色体分离错误或三体自救所致，在新生儿中的发病率约为1:50 000～1:25 000，男性多于女性[15]。

　　T8导致的发育异常存在显著的个体差异，常见畸形包括特殊面容(如前额隆起、眼距宽等)、智力及发育迟缓、先天性心脏病、泌尿系统发育异常(如肾脏发育不良、尿道下裂或隐睾)、颜面部畸形(如唇腭裂)、骨骼及四肢发育异常(如肘后旋受限、髌骨缺失、手指及脚趾畸形，可伴肌张力减退)等[16]。患儿的表型由正常至畸变具有高度临床异质性和遗传异质性，暂未明确染色体嵌合比例与表型严重性是否存在相关性。

　　由于8号染色体上存在调控免疫和炎性反应基因，该染色体表达异常可导致白细胞介素（IL）-1β、IL-6等炎症因子水平升高，反复高水平炎症因子刺激可激活中性粒细胞并促进其产生活性氧，从而导致了BD发生与发展。由于染色体分析并非BD的常规检查项目，因此易导致T8未被检出。

　　此外，T8患儿常合并恶性血液病，且血液病患儿最常见的染色体数目异常即为T8，有报道认为血液疾病恶性细胞可能是由三体细胞群发展而来[17]，这可能揭示了T8增加骨髓恶性肿瘤疾病患病风险的原因。

　　目前，T8、恶性血液病、BD的内在关联性尚未完全明确。已证实，BD可先于MDS出现，T8是MDS继发BD样表现的危险因素[18]，且无T8的BD病例亦可继发MDS[19]。

　　针对我国成人的研究显示[20]，T8-BD常见的表现依次为口腔溃疡、外阴溃疡、肠道溃疡、皮疹、针刺反应阳性、关节炎；且相较于单纯BD患者，T8-BD中女性更多见，更易出现肠道溃疡和MDS，但其眼部病变相对少见，血红蛋白水平亦更低。

　　另一项报道比较了合并不同疾病T8患者的临床资料后发现[19]，相较于BD合并MDS患者，T8合并BD-MDS者更易出现回盲部受累，而食管病变少见。

　　目前，儿童BD合并T8的病例多为个案报道，尚缺少大宗病例研究。本研究基于吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院6例T8-BD患儿的病历资料及文献检索结果，对此类患儿的临床特征进行了初步总结，结果显示19例T8-BD患儿中，女性更常见（78.9%），与马海芬等[20]报道的成人T8-BD病例中女性更常见结果相一致（77.3%）。常见的临床表现依次为口腔溃疡（94.7%）、外阴溃疡（57.9%）、发热（57.9%）、消化道疾病（47.4%）、皮肤病变（36.8%）、关节病变（15.8%）、静脉血栓（10.5%）、脑脊液压力增高（5.3%）、眼部病变（5.3%），亦与成人症状[20]基本一致。

　　此外，4例患儿具有周期性发热史。我国复旦大学附属儿科医院总结了145例不明原因发热儿童的染色体检测结果，发现8例存在染色体异常，其中2例为T8，此2例患儿均表现为周期性发热并阿弗他口炎，其中1例存在手指屈曲畸形[21]。

　　吉林大学第一医院诊治的病例中亦发现1例存在手指屈曲畸形，伴深掌纹（图2），这与T8所致的骨骼及四肢发育异常相关。

　　图2 病例1双手大体观

　　A. 双手屈曲畸形；B. 双手掌纹深

　　有报道提出，T8-BD患者肠道溃疡的内镜下表现不同于典型的巨大椭圆形穿孔溃疡[22]，可见弥漫性黏膜水肿伴脓性分泌物，组织学检查示非特异性炎症。本研究对19例T8-BD患儿统计后发现，9例存在消化道病变，主要为溃疡，以回盲部和结肠受累居多，但上消化道亦可受累。8.7%~66.2%的BD患儿存在眼部病变[23]，但T8-BD患儿出现眼部病较少见（本文仅检索到1例），表现为双眼角膜后沉淀物，右眼虹膜-晶状体粘连，左眼瞳孔闭锁[14]。

　　19例T8-BD患儿中，14例合并恶性血液系统疾病，其中以MDS最常见（10例），进一步验证了DB、T8、MDS的密切关系，但具体机制尚需进一步探究。对于BD患儿，临床需重视对T8的识别，当患儿存在不典型表现，如周期热、发育异常、特殊面容、关节畸形、内镜下肠道病变不典型或有恶性血液系统疾病的迹象时，应考虑合并T8的可能性。

　　对于BD合并T8起病时的炎症和免疫表型描述尚缺乏足够的循证医学证据，临床尚无特异性血清学标志物，现有报道多提示为非特异炎症改变。本研究19例T8-BD患儿中，CRP升高11例，ESR升高9例，亦提示呈非特异炎症改变。对于免疫表型，2例ANA异常，2例补体升高，3例免疫球蛋白升高，提示适应性免疫可能在其中发挥了一定作用，但具体机制及其与固有免疫的关联性尚不明确，不排除是由于T8通过异常的抗原呈递、T细胞对抗原的反应异常或T细胞与B细胞相互作用等多种机制引起了免疫失调，进而诱发BD等自身免疫性疾病。

　　需强调的是，若T8-BD患儿存在ANA阳性且合并血细胞减少、发热、口腔溃疡，可能被误诊为其他结缔组织病，进一步明确ANA的抗原类型、补体水平，系统评估皮肤、血液、关节、肾脏等多脏器症状、体征及相应的实验室检查特点，有助于临床鉴别诊断。

　　对于T8-BD患儿的治疗及临床管理方面，目前尚缺乏可供参考的指南，多根据临床和免疫学表型采取免疫抑制疗法，通常在常规 BD 治疗的基础上调整剂量或合用生物制剂。由于儿童T8-BD相关的文献资料相对匮乏，其远期预后尚不得知，但从本文所收集的资料来看，合并血液系统疾病者预后相对较差，可能与T8的持续存在可长期对机体免疫学及造血功能产生影响有关。

　　此类患儿单独予以传统药物治疗的效果不佳，早期骨髓或外周血干细胞移植为疾病的完全控制提供了可能性，但亦应综合考虑供受体情况及移植后并发症。本研究病例1和病例2均未合并恶性血液系统疾病，其对免疫抑制剂的反应均较理想，4例死亡病例均合并恶性血液病，亦提示此类患儿预后不良的风险增加。

　　4 小结与展望

　　综上，T8-BD患儿以女童多见，常见的临床症状为口腔溃疡、外阴溃疡、发热，可合并消化道病变、皮肤病变、恶性血液病、发育异常，但亦有部分患儿起病时伴有其他不典型表现，临床医生应注意识别。整体来看，T8-BD患儿预后尚可，但合并恶性血液病者对免疫抑制治疗反应差，死亡风险增高。虽然目前尚无根治T8的方法，但对其患儿的预后评估十分重要。

　　在临床实践中，当儿科医生对BD患儿的临床表现、治疗反应存在疑问时，或可将外周血染色体核型分析纳入进一步评估，以识别是否存在T8。此外，对于T8-BD患儿，若在随访过程中出现恶性血液病的迹象，应及时转诊或行多学科讨论，以尽可能减少诊断和治疗延迟，最大程度改善患儿预后。

　　本文编辑：董哲

　　参考文献

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　　作者贡献

　　赵婉雯、刘海梅、张天誉负责收集临床资料、初步分析资料，完成初稿撰写；杨思睿、孙利、宋红梅负责审阅、分析临床资料，稿件审校、修订。

　　第一作者

　　吉林大学第一医院

　　赵婉雯

　　医学硕士在读。2021年考入吉林大学第一医院，师从杨思睿教授，主要研究儿童风湿免疫过敏专业相关疾病。

　　通信作者

　　吉林大学第一医院

　　杨思睿 教授

　　儿童风湿免疫过敏科主任，医学博士，博士生导师。中国医师协会儿科分会儿童过敏学组副组长，中华医学会儿科分会免疫学组委员，中国医师协会儿科分会风湿免疫学组委员，亚太生物免疫学会儿童过敏免疫风湿分会常委，吉林省医师协会儿科分会免疫学组组长。从事儿童免疫与过敏的临床与科研工作，发表SCI论文40余篇。

　　复旦大学附属儿科医院

　　孙 利 教授

　　风湿科主任，主任医师，硕士生导师。美国辛辛那提儿童医学中心，风湿科和肾脏科访问学者。中华医学会儿科学分会风湿病专业学组委员兼秘书，上海市医学会儿科专科分会免疫学组副组长，上海市中西结合协会儿童风湿学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会儿科学组委员，中国医师协会儿科医师分会儿童风湿免疫专家委员会委员，泛华东地区儿童SLE专病联盟组长。主持国家级，省部级，校级和院级基金数项，并参与多项国家和省部级科研项目。发表国内、外期刊杂志专业文章70余篇，SCI收录16篇（第一或通信）。荣获复旦大学附属儿科医院“十佳医务青年”“优秀共产党员”“优秀带教老师”和上海市住院医师规范化培训“优秀带教老师”等称号。

　　研究方向：儿童SLE的发病机制，单基因狼疮，儿童SLE精准诊治和慢病管理等。

　　北京协和医院

　　宋红梅 教授

　　儿科主任，博士生导师。中华医学会儿科委员会常委、免疫学组组长，北京医学会儿科学委员会风湿免疫学组组长，中国医师协会科普分会儿科委员会主任委员，北京医学会罕见病分会常委、风湿免疫学组组长，国家卫生健康委员会临床合理用药专家组副组长，中国医药教育儿科委员会副主任委员，香港大学李嘉诚医学院、香港中文大学医学院特聘教授，《中华儿科杂志》副总编，《中国实用儿科杂志》《临床儿科杂志》《中华医学杂志英文版》World Journal of Pediatrics, Clinical Nephrology 等杂志的编委和审稿专家。研究方向为儿童风湿免疫性疾病，主持或参加多项科研基金，发表国内外学术论文170余篇。

　　 编辑 丨刘洋 赵娜

　　 审校 丨李娜 李玉乐 董哲 李慧文

　　 监制 丨吴文铭

　　

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