体外循环心脏直视手术中负压调节器辅助静脉引流的随机对照试验

　　1953 年，体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）首次应用于临床，成为心脏外科发展的里程碑，经过多年的发展其安全性和有效性已经得到验证。目前大多数心脏手术仍需要在右心房和升主动脉直接插管进行 CPB[-]。常规引流方法依赖于插管端与静脉储血室液平面之间的重力差和高度差，来促进静脉引流。因此，引流受限于静脉插管以及静脉引流管路的内径和长度、中心静脉压、静脉储血室内的气压和高度差等因素。随着心脏外科的发展，更多小体重患儿和新生儿的先天性心脏病得以矫治，此时往往需要使用更小型号的静脉插管以保持术野清晰，同时使用更细的循环管路减少预充量[-]。此外微创心脏外科手术的开展逐年增多，采用较小尺寸的外周动脉和静脉插管对患者更有利[]。这些改进需要使用辅助静脉引流技术来保证静脉回流。

　　负压辅助静脉引流（vacuum-assisted venous drainage，VAVD）通过在硬壳式静脉贮血室中形成负压维持静脉引流，故可以缩小静脉管路的尺寸且缩短动静脉管路长度，有效减少了 CPB 系统预充量，从而减轻围 CPB 期血液稀释程度，降低患者术中及住院期间异体输血率和减少输血量，实现了节约用血。VAVD 目前已经广泛应用于 CPB 过程中。

　　本试验所验证的医疗器械是由西安西京医疗用品有限公司研制开发的负压调节器，该负压调节器用于心脏外科手术 CPB 中的 VAVD，以及在血液回收过程中血液吸引时对密闭收集容器内的负压进行精密调节。目前国内尚无相同用途的此类器械上市，因此使用临床上最常使用的常规重力引流（gravity drainage，GD）作为对照，进行非劣效性比较的试验设计。

　　本研究是一项前瞻性、随机、对照、开放、多中心临床试验。研究中心为中国医学科学院阜外医院、武汉亚洲心脏病医院、北京大学人民医院，自2017年11月17日—2018年10月1日共纳入受试者180例。通过1∶1 比例区组随机分配至 VAVD 组和 GD 组。在心脏直视手术 CPB 过程中，VAVD 组使用负压调节器进行 VAVD，GD 组采用常规GD。

　　纳入标准：（1）各种病因引起需进行择期 CPB 下心脏直视手术；（2）患者签署书面知情同意认可知情同意文件中所述的风险和获益。排除标准（患者符合以下任意一项不得进入本试验）：（1）1 个月内参加过其它临床试验者；（2）既往对 CPB 管路、血液净化器械有过敏史者；（3）有精神性疾病或病史者，吸毒者，艾滋病、梅毒、乙肝、丙肝病毒阳性患者；（4）心脏移植或心肺联合移植；（5）急诊手术的患者；（6）体重<40 kg；（7）需要进行深低温 CPB；（8）患有严重贫血，感染，肿瘤，活动出血，严重的肝脏、肺脏、肾脏疾病者，以及其它情况经研究者判断认为不适合入组者。

　　术前记录患者的一般资料，包括年龄、性别、身高、体重、基础疾病等指标。患者签署知情同意书后进行 1∶1 随机分组，准备手术。

　　VAVD 组 CPB 系统是由 Stockert S5 CPB 机（Stockert Instrumente，德国慕尼黑）、负压调节器（希健，西安西京医疗用品有限公司）、整合动脉微栓滤器中空纤维膜氧合器（MAQUET QUADROX-I 71000，Maquet，Rastatt，德国）及阜外医院改良低预充管道包加微量停搏液灌注管路（动静脉管路内径均为 3/8 英寸，动脉管路长 140 cm，静脉管路长 125 cm，主泵管长77 cm，管路总长度 342 cm）构成。VAVD 环路示意图见。GD 组为 Stockert S5 CPB 机、普通中空纤维膜氧合器（MAQUET QUADROX-I 78000，Maquet，Rastatt，德国）及微栓过滤器（宁波菲拉尔医疗用品有限公司）、阜外医院搭桥管道包加 1∶4 氧合血心脏停搏灌注管路（动脉管路内径 3/8 英寸，长 165 cm；静脉管路内径 1/2 英寸，长185 cm；主泵管内径 3/8 英寸，长 193 cm；氧合器出口至动脉微栓滤器之间管路内径 3/8 英寸，长120 cm；总长度 663 cm）组成。

　　我院所有常规心脏外科 CPB 手术患者麻醉诱导维持及 CPB 转流过程中的管理参考既往文献[]。所有患者术前禁食水，入手术室后，行心电监护，开放前臂静脉通路，面罩吸氧，局部麻醉下行桡动脉穿刺监测动脉压。咪达唑仑、依托咪酯、罗库溴铵/苯磺酸阿曲库胺、舒芬太尼静脉麻醉诱导后行气管插管。间断追加舒芬太尼、咪达唑仑，持续泵注苯磺酸阿曲库铵、右美托咪定和丙泊酚麻醉维持。CPB 转流目标：转流过程中维持灌注流量 2.0～2.4 L/（min·m2）；平均动脉压 55～75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；混合静脉血氧饱和度75%±10%；温度为浅低温，根据手术需求维持于 30～34°C；心肌停跳液复灌时间控制在 30 min。

　　在主动脉插管压力测试完成后，预设 VAVD 负压值为–20 mm Hg 并封闭贮血室。松开静脉引流管道钳之后打开 VAVD 并迅速夹闭 VAVD 快速释放通道开始 CPB 转流，之后设置并维持达到满意引流的最小负压值。在结束 CPB 转流前，先逐步控制静脉引流，降低灌注流量，当灌注流量调整至低于 1 L/（min·m2） 时关闭 VAVD，之后开放 VAVD 快速释放通道并迅速夹闭静脉引流管路，停止 CPB。术中 VAVD 负压一般维持在–40～–20 mm Hg。

　　主要研究终点为 CPB 开始降温时（T1）、主动脉阻断 15 min 后（T2）、复温至鼻咽温 36℃ 时（T3）动脉管流量。

　　次要终点包括红细胞压积（CPB 前、CPB 后 15 min、升主动脉开放时、停循环时），患者异体红细胞的输注百分比，患者所有异体血制品使用百分比，平均红细胞输注量，血红蛋白浓度，超滤滤液量，负压调节器主机性能评价，动脉血压。

　　安全性终点包括观察预充或手术过程中负压引流管的密封性、顺应性并进行压力监测；生命体征、血浆游离血红蛋白等实验室检查指标、心电图以及不良事件。

　　样本量计算以动脉灌注流量作为主要研究终点，对两组各自均数进行非劣效性检验。根据临床经验，GD 组的动脉灌注流量预估为 2.26±0.11 L/（min·m2）。非劣效性界值为–0.043，统计检验的显著性水平取 α=0.05，把握度取 80% 时，按 1∶1 的比例进行随机分组，计算得到最小的入组数量为每组 81 例，考虑随访 10% 的脱落率，最终计划入选患者 180 例，其中 VAVD 组 90 例、GD 组 90 例。应用随机区组分层的方法产生随机序列分配患者。

　　假设检验如下：

　　μV 代表 VAVD 组动脉灌注流量均数，μG 代表 GD 组动脉灌注流量均数。本研究使用 t 检验进行组间均数比较，计算均数差异μV–μG 的双侧 95%CI。如 95%CI 的下限高于–0.043，则认为负压调节器动脉灌注流量均数统计学上非劣效于传统GD。

　　正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t 检验。分类变量以百分比表示，组间比较采用χ2 检验或 Fisher 确切概率法。统计分析软件采用 SAS 9.4 软件。

　　本研究已获得中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（批号：2017-869），患者均签署知情同意书。

　　本试验 3 个研究中心共 180 例患者进行随机化分组，其中 VAVD 组 88 例、GD 组 92 例。但 VAVD 组 1 例、GD 组 4 例患者获取随机号后，要求撤回知情同意，未使用研究相关治疗，故排除。具体流程见。

　　所有随机化并完成 CPB 下心脏直视手术，且至少有1次安全性评价的患者，构成本试验的安全性数据（SS）集。本试验中 SS 集共 175 例，其中 VAVD 组 87 例、GD 组 88 例。所有进入随机且完成 CPB 下心脏直视手术的患者，构成本试验的全分析（FAS）集，本试验中 FAS 集共 175 例，其中 VAVD 组 87 例、GD 组 88 例。所有随机化，完成 CPB 下心脏直视手术，并完成所有随访信息，且排除严重违背方案的患者，构成本试验的符合方案（PPS）集，本试验中 PPS 集共 168 例，其中 VAVD 组 84 例、GD 组 84 例。两组患者的基线资料差异无统计学意义；见。

　　术中数据方面，FAS 结果显示 VAVD 组患者预充量明显低于 GD 组［（1 296.20±223.57）mL vs.（1 595.90±99.65）mL，P<0.001］。在 CPB 开始降温时及主动脉阻断 15 min 后，VAVD 组患者静脉贮血器血量均低于 GD 组（P<0.05）。两组患者转机时间和主动脉阻断时间差异无统计学意义（P>0.05）；见。

　　两组在 T1、T2和T3时的动脉灌注流量差异无统计学意义；见。

　　在 FAS 分析中，两组患者 CPB 前、CPB 后 15 min、升主动脉开放时、停机时的红细胞压积及血红蛋白浓度差异均无统计学意义。VAVD 组术中全程超滤比例比 GD 组低（40.23% vs. 67.05%，P<0.001）；见。

　　在安全性分析中，VAVD 组负压调节器的气液分离装置的连接密合性、管体密闭性和管体硬度均为 100% 良好或利于使用，在抗扭结性有 1.1%（1/87）为有一定扭结，98.9%（86/87）为全程无扭结。负压监测方面，在 CPB 过程中，从T1到T3能提供均数为 26.2～28.7 mm Hg 之间的负压，最大值不超过 40 mm Hg。在生命体征指标中，心率、收缩压、舒张压和体温在筛选期、CPB 前和术后 24 h 3 个检测时间点，VAVD 组和 GD 组差异均无统计学意义。两组患者 CPB 前、T1、T2、T3 时的游离血红蛋白浓度差异无统计学意义。两组患者术后胸腔引流量、气管插管时间延长患者比例、住ICU 时间延长患者比例差异均无统计学意义；见。

　　本研究主要发现如下：（1）应用 VAVD 可以达到的动脉灌注流量与常规GD相比差异无统计学意义；（2）应用 VAVD 并不增加红细胞破坏和溶血风险。

　　CPB 模拟正常人体的心肺功能，来保证在心脏大血管手术中全身脏器的血液供应，从而维持各器官的基础代谢水平[]。本试验应用的 VAVD，主要功能是在 CPB 过程中，通过在静脉引流管路中维持一定的负压以保证静脉血液的充分引流[, ]。

　　本试验的主要终点为动脉灌注流量，用来代替静脉管路血流量。动脉灌注流量与临床上的心输出量相似，代表了在 CPB 时单位时间内的灌注血流量，在本试验中采用单位体表面积的动脉灌注流量作为记量单位，即 L/（min·m2），与临床上的心脏指数单位相同。在本试验中，CPB 时记录了 CPB 开始降温时（T1）、主动脉阻断 15 min 后（T2）、复温至鼻咽温 36℃ 时（T3）共 3 个时间点的动脉灌注流量，对于这 3 个时间点的动脉灌注流量以及其均数比较表明，VAVD 组和 GD 组在 FAS 集和 PPS 集差异均无统计学意义。表明负压辅助引流可以提供的静脉引流量与常规GD方式相比无显著差别。

　　在 CPB 过程中，为了保证手术的顺利进行，动脉灌注流量参考值为 2.0～2.4 L/（min·m2），但具体应用时，灌注师会根据手术类型，温度、患者的基础疾病状况、术中代谢相关监测指标的变化而进行适当调整，维持在一个合理的临床实践区间。

　　VAVD 通过给储血室施加负压实现不依赖重力落差的主动引流，可以减小储血室和患者之间的高度差，在维持充足的静脉引流量的前提下使循环管路缩短变细，从而减少了预充量，减轻血液稀释[-]。在我中心，使用 VAVD 辅助引流缩短 CPB 系统管路，预充量比常规 CPB 减少 600 mL[]。VAVD 组术中全程超滤比例相较低，这表明在使用 VAVD 时，由于可以明显减少预充液量从而降低了血液稀释程度。可以减少患者超滤的使用而降低患者的花费。由于 CPB 管路的缩短变细，减少了塑料制品的使用，对于环境保护而言，同样起到了积极的作用。

　　尽管应用 VAVD 可辅助静脉引流，减少 CPB 预充量，有节约用血、降低花费的倾向。然而与此同时，很多研究者关心负压可能会造成血液中红细胞损伤的问题[]，因为不同的负压水平带来的溶血风险不同。因其存在的溶血风险，美国及欧洲心脏外科血液保护指南[-]并未将 VAVD 作为血液保护的高级别推荐。有研究[]显示–40 mm Hg VAVD、–60 mm Hg VAVD 和 GD 相比溶血情况差异无统计学意义。本中心控制 VAVD 的负压在–40～–20 mm Hg，与 GD 组相比，VAVD 组各时间点游离血红蛋白浓度并未升高，结果表明 VAVD 的应用并未造成明显的红细胞损伤。

　　负压调节器在 CPB 时用于血液引流的安全性、有效性和可操作性得到了证实，将来可以用于 CPB 血液引流临床实践中。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：吉冰洋、刘燕、陈彧参与本研究的选题与设计，论文修改；刘刚、高思哲参与本研究的选题和设计，起草论文中的主要内容并负责本研究在学术界的答辩；王建、周纯、闫姝洁、王茜、滕媛参与资料的分析，起草论文中的讨论部分并修改论文。