猴姑米稀对脾气虚型非器质性胃肠疾病有效性与安全性的多中心随机双盲对照试验：一年随

　　慢性胃肠疾病是世界重大疾病负担之一。据美国卫生机构统计，2014 年约有 460 万患者因慢性胃肠疾病入院，23 万人因慢性胃肠疾病死亡；每年因慢性胃肠疾病产生的直接或间接医疗费用高达 1 420 亿美元[,]。据统计，中国慢性胃肠疾病的城市居民患病率为 7.3‰，居世界第 5 位，所致年平均人均医疗费用为 6 341 元[]。慢性胃肠疾病包含非器质性和器质性胃肠疾病，是一个渐进发展式的疾病谱系。大部分患者首先发生非器质性胃肠疾病（non-organic gastrointestinal disorders，NOGD），如慢性非萎缩性胃炎[]、功能性消化不良[,]、肠易激综合征[,]等，随着病程延长，NOGD 逐渐发展为器质性胃肠疾病。一旦发生器质性胃肠疾病，其治疗难度和花费均极大增加，因此从 NOGD 开始预防其发展效果更好、花费更少。NOGD 常致患者出现上腹部疼痛不适、饱胀感、恶心、呕吐、嗳气、食欲减退、纳差、腹泻等胃肠道症状，严重影响生活质量[-]。治疗和预防 NOGD 需长期管理，但其症状不典型、病程发展时间长，患者对治疗的依从性也较差。

　　参苓白术散适用于改善脾气虚引起的胃肠症状[-]，有研究表明参苓白术散具有改善功能性消化不良的效果[]。参苓白术散需单独冲服且口感欠佳，影响了患者的用药依从性。猴姑米稀是以参苓白术散为主方，采用药食两用食材，添加燕麦和早米的保健食品。为验证猴姑米稀对脾气虚型 NOGD 的有效性和安全性，本研究团队在南昌市 5 所三甲医院开展了 1 项随访期为 2 年的多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验，旨在为 NOGD 的中医食疗管理提供临床证据。目前，本研究已完成对所有患者的 1 年随访，现将结果报告如下。

　　本研究是 1 项多中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入脾气虚型 NOGD 患者，并随机分配至猴姑米稀组或安慰剂组。

　　本研究方案已在 Clinicaltrials.gov 上注册（注册号：NCT03019042）并公开发表[]。本研究已通过招募患者的 5 个医院的伦理委员会审批，包括：南昌大学第一附属医院（编号：（2016）医研伦审第（048）号）、南昌大学第二附属医院（编号：（2016）医研伦审第（11）号）、江西省中医院（编号：JZFYLL2016093009）、南昌中西医结合医院（编号：（2016）医研伦审第（001）号）、南昌洪都中医院（编号：KY-2016-001）。

　　研究人员通过口头宣传、社区海报、网页宣传和报纸广告 4 种方式在 5 个医院招募脾气虚型 NOGD 患者。所有符合入选标准的受试者在了解试验详情后签署《知情同意书》后正式入组。

　　NOGD：患者有上腹部疼痛不适、饱胀感、恶心、呕吐、嗳气、食欲减退、纳差、腹泻等胃肠道症状，经胃镜检查排除有器质性病变者。脾气虚证辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）2002 版》[]。

　　① 入选前 6 个月内确诊为 NOGD，且中医辨证为脾气虚证；② 年龄 14 周岁以上，男女不限；③ 同意签署知情同意书。

　　① 妊娠或哺乳期妇女；② 对样品或样品成分过敏者；③ 心肝肾功能明显异常：心电图异常、总胆红素>35 μmol/L、谷丙转氨酶>2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）、谷草转氨酶>2×ULN 或血肌酐>ULN；④ 3 个月内服用已知对胃肠功能有损害的药物或其他中药食疗产品；⑤ 正在或计划服用其它药物治疗 NOGD 者；⑥ 恶性肿瘤；⑦ 重大精神疾病，难以控制自己的行动，无法配合者；⑧ 不愿意提供个人信息者。

　　① 观察期间脾气虚证症状持续加重；② 观察期间必须变更或患者自行决定服用其他 NOGD 治疗药物；③ 受试者主动要求退出；④ 失访；⑤ 因不良反应退出试验。

　　① 不符合纳入标准而被误纳者或符合排除标准中任 1 项者；② 试验过程中累计服用猴姑米稀天数小于试验规定周期的 80% 的受试者；③ ≥2 次未按时随访者。

　　在江西中医药大学成立独立随机化管理中心，负责管理随机分组和发放试验样品。本研究使用计算机软件产生随机序列号，在猴姑米稀或安慰剂的包装上按随机序列贴上编号标签，连续分配给患者以实现分组隐藏。在试验实施过程中，患者、医生、临床监察员、临床协调员、结局评价者均被施盲。设定在患者个体发生严重不良事件时对该患者进行揭盲，但随访 1 年时无患者被揭盲。

　　① 猴姑米稀组：服用猴姑米稀（30 g，含 10.1 g 药食两用物质），1 包/天，每天清晨空腹干吃或冲服；② 安慰剂组：服用安慰剂（外观、口味与猴姑米稀几乎相同的早米+燕麦），1 包/天，干吃或冲服。

　　本研究的主要结局为脾气虚（spleen qi deficiency，SQD）症状分级量表得分。该量表根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》中的脾气虚证评价量表结合 NOGD 患者具体症状制定[]。共包含 17 种症状：胃脘疼痛、胃脘胀满、胃脘堵闷、反酸、嗳气、恶心呕吐、腹痛、腹胀、大便异常、肠鸣、排便无力、体倦乏力、神疲懒言、面色萎黄、口淡不渴、食少纳呆和浮肿。评价每种症状的持续时间（分 4 级，得分 0～3 分）、症状（仅评价胃脘疼痛、胃脘胀满、胃脘堵闷、腹痛和腹胀）程度（分 4 级，得分 0～3 分，不含肠鸣）、每日发作频率（分 5 级，得分 0～4 分）和每周发作频率（分 6 级，得分 0～5 分）。得分计算方式为所有症状的持续时间、程度、每日和每周发作频率得分相加，其中胃脘胀满、腹胀、大便异常、体倦乏力、食少纳呆为主症，在计算得分时权重为 2。SQD 量表总分范围为 0～292 分，得分越高表示症状越严重。

　　① 治疗前后胃泌素 17 变化；② 治疗前后体重和体质指数（body mass index，BMI）变化；③ 不良事件发生率（安全性结局）。

　　在治疗开始时即开始随访，随访期为 1 年。共 6 个观察点：第 0（基线）、2、4、8、26、52 周。基线时采集患者基本信息，测量体检指标（身高、体重、血压和心率）、实验室指标和幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染情况。在所有随访点均评估脾气虚症状量表、测量体检指标、方案依从性和安全性信息；在第 8、26、52 周测量血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能和肾功能；在第 52 检测胃泌素 17 和 Hp 水平[]（）。

　　本研究采用优效性设计，主要结局指标为脾气虚症状量表（连续型变量），对应的样本量计算公式为：

　　根据预试验和专家意见，假设Ⅰ类误差（α）为 0.5，Ⅱ类误差（β）为 0.2，两组均数差（δ）为 6.0，标准差（s）为 13.0。考虑 20% 失访率，在研究经费允许情况下将样本量定为 200 例患者。数据分析软件使用 SPSS 23.0 软件。主要结局采用意向治疗分析原则，缺失数据采用末次观察值结转法插补，同时进行符合方案人群的敏感性分析。安全性分析采用安全性数据集，缺失值不进行插补。

　　描述性统计各项基线特征和结局指标：分类变量采用频数和百分比表示。根据正态性检验结果，非正态连续型变量采用中位数和四分位数间距（inter-quartile range，IQR）表示，正态连续型变量采用均数±标准差表示。分类变量的比较采用 χ2 检验，非正态连续型变量采用 M-WU 检验比较，正态连续型变量采用 t 检验或方差分析比较，效应量采用均数差（mean difference，MD）和 95% 可信区间（confidence interval，CI）。检验水准为 0.05。本研究进行两组预设的亚组分析，包括按 NOGD 类型分组（非萎缩性胃炎患者、功能性胃肠疾病患者）和 Hp 感染情况（阴性、阳性）。

　　第 1 例患者于 2016 年 10 月入组，整个招募期于 2017 年 6 月结束，猴姑米稀组和安慰剂组各招募 100 例患者。截至 2018 年 6 月 20 日，所有患者均已完成 1 年的治疗和随访。在随访期间，猴姑米稀组和安慰剂组分别有 10 例和 13 例患者失访，总失访率为 11.5%，两组患者的失访率和失访原因差异无统计学意义。失访原因包括：≥2 次未按时随访，服用试样的剂量<80%，服用禁止药物和个人原因。研究对象招募和随访流程见。

　　研究对象的基本特征见。

　　猴姑米稀组和安慰剂组在基线 SQD 量表得分差异无统计学意义（P=0.457）。两组患者 SQD 量表得分在随访期间均呈下降趋势，但猴姑米稀组各随访点的下降幅度均更大。t检验结果显示：猴姑米稀组 SQD 量表总分下降幅度于第 4、8、26 和 52 周时均大于安慰剂组，差异均有统计学意义（P<0.05）（）。

　　① 慢性非萎缩性胃炎患者：猴姑米稀组和安慰剂组慢性非萎缩性胃炎患者基线 SQD 量表得分差异无统计学意义（P=0.562），第 4 和 8 周两组 SQD 量表得分相对基线差值差异无统计学意义，而第 2、26、52 周猴姑米稀组 SQD 量表得分降幅大于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05）（）；② 功能性胃肠病：猴姑米稀组和安慰剂组功能性胃肠病患者基线 SQD 量表得分差异无统计学意义（P=0.714），第 2、4、8 和 26 周猴姑米稀组与安慰剂 SQD 量表得分相对基线差值的差异无统计学意义，但第 52 周猴姑米稀组 SQD 量表得分的降幅大于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05）（）；③ Hp 阳性患者：猴姑米稀组和安慰剂组 Hp 阳性患者基线 SQD 量表得分差异无统计学意义（P=0.520），在所有随访点，猴姑米稀组与安慰剂组 SQD 量表得分相对基线差值均无统计学意义（）；④ Hp 阴性患者：猴姑米稀组和安慰剂组 Hp 阴性患者基线 SQD 量表得分差异无统计学意义（P=0.142），第 2 和 4 周两组 SQD 量表得分相对基线差值的差异无统计学意义，而第 8、26、52 周猴姑米稀组 SQD 量表得分下降幅度均大于安慰剂组，差异有统计学意义（）。

　　胃泌素 17 的数据不符合正态分布，因此使用中位数和四分位数间距表示。基线胃泌素 17 水平猴姑米稀组为 1.68（0.74，3.41）pmol/L，安慰剂组为 1.67（0.76，3.55）pmol/L，两组差异无统计学意义（Z=0.052，P=0.959）。与胃泌素 17 基线值比较，第 52 周随访时，猴姑米稀组差值为 0.31（?0.74，1.74）pmol/L，安慰剂组为 0.19（?0.86，1.79）pmol/L，两组相对基线差值无统计学意义（Z=0.671，P=0.502）。

　　试验开始前，猴姑米稀组 Hp 阳性患者 33 例（33%），安慰剂组 43 例（43.0%），两组患者基线 Hp 阳性率差异无统计学意义（χ2=3.300，P=0.192）；部分患者因失访或其他原因无第 52 周 Hp 的检测结果。在第 52 周时，基线 Hp 阳性患者转为阴性情况为：猴姑米稀组 10 例患者（40.0%）、安慰剂组 15 例（44.1%），两组阴转率差异无统计学意义（χ2=0.100，P=0.752）。

　　随访 52 周时，两组的体重和 BMI 变化均非常小。体重相对基线差值在猴姑米稀组为?0.04±1.93 kg，安慰剂组为 0.28±2.47 kg，两组差异无统计学意义（t=1.034，P=0.303）。BMI 相对基线差值在猴姑米稀组为?0.02±0.72，安慰剂组为 0.09±0.93，两组差异无统计学意义（t=0.920，P=0.359）。

　　随访 52 周时，仅安慰剂组发生 1 例腹胀，猴姑米稀组未发生不良事件。

　　食疗是利用食物的中药属性配方用于治疗疾病[-]。由于食物可及性好和成本低廉，我国百姓常利用单一食物调理或治疗疾病、或在患病时忌食特定食物。例如食用苦瓜治疗口腔溃疡，腹泻患者禁吃梨子等。随着食疗理论发展，中医学家们提出将药食两用物质组成方剂，增强协同增效（相须、相使）或减毒（相畏、相杀）作用，希望达到更好的治疗功用和安全性。此即为中医食疗方猴姑米稀的制作背景。

　　本研究通过开展随机双盲安慰剂对照试验发现：从随访第 4 周开始，猴姑米稀组与安慰剂组对比，脾气虚症状有显著改善，且有较明显的时间-效应趋势，SQD 量表得分差异在随访 52 周时达到最高。值得注意的是，本研究中安慰剂组患者的脾气虚症状与基线相比也得到了显著改善，这可能是因安慰剂效应及安慰剂组患者参与研究后原有不良饮食习惯（如不吃早饭等）获得纠正，这证明在中医食疗研究中有必要设立安慰剂组并施加盲法以减少安慰剂效应或其他非预期干预对结局指标的影响。

　　亚组分析结果显示：未感染 Hp 患者服用猴姑米稀后脾气虚症状获得了显著缓解，但在感染 Hp 的患者中两组差异无统计学意义。该结果可以用中医理论解释为：Hp 阳性患者的中医体质分类以湿热居多[,]，猴姑米稀作为补脾益气方，改善湿热并不明显，故猴姑米稀在 Hp 阴性患者中能获得更好的疗效。另外，猴姑米稀在慢性非萎缩性胃炎和功能性胃肠病患者中均未显示出显著效果，推测主要是因为分析亚组每组样本量太少所致。

　　次要结局分析中，未发现猴姑米稀对体重和 BMI 有显著影响。本研究原假设脾气虚患者食欲减退的主要症状被猴姑米稀改善后，可能会增加进食，引起体重增加，但实际并未出现该结果。此外，服用猴姑米稀对胃泌素 17 水平也无明显作用，故胃泌素 17 可能未参与猴姑米稀的功用机制。此外，随访期间猴姑米稀组未发生不良事件，血尿便常规、肝肾功能检验、心电图均无明显异常，说明每天 1 包、食用 1 年猴姑米稀的安全性良好。

　　本研究的主要局限性是虽然使用了公认的《中药新药临床研究指导原则》中的脾气虚症状积分量表作为基本量表进行改良，但改良版增加的评价内容和得分规则尚未经公认，可能引起一定的测量偏倚，因此本研究结果仅反映在该改良版量表测评下的患者症状变化情况。

　　总之，本研究结果显示，猴姑米稀具有显著改善脾气虚型胃肠疾病患者胃肠症状的功能，对幽门螺杆菌阴性人群效果较明显。在 1 年的长时间服用下，猴姑米稀有效性呈逐渐升高趋势，且安全性良好。