新药I期临床试验设计的要点

　　概念须知

　　新药I期临床试验的受试对象是健康志愿者，其研究的主要内容是新药的耐受性和药代动力学； 新药I期临床试验设计的要点 1.1 新药I期临床试验概述 1.1.1 新药的临床前试验

　　从单质和/或化合物或复方中发现一种能预防或治疗某种疾病的“新药”是一个艰苦又漫长的过程。在确认某种物质可能是“新药”之后，通常是不 能直接进行人体试验，而是要在某些动物身上反复试验，这个过程被称为“临床前研究或试验”。当这个阶段的试验结果表明此“新药”对某种特定的疾病确实具有一定的疗效和安全性时，需要在一些非常严格的条件下，将此“新药”用于小规模的人体试验，即新药I期临床试验。 1.1.2 新药I期临床试验

　　新药I期临床试验是在“临床前新药临床试验基本成功”的前提下，初步确定其临床药理学及人体安全性的试验，其目的是观察人体对于新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学过程，为制定新药的给药方案提供最基本的依据。 1.1.3 耐受性试验

　　耐受性试验是为了获得药物对人体安全性的最基本信息，为后期的人体药代动力学试验提供相对安全的剂量范围，其研究内容包括单次给药耐受性试验和多次给药耐受性试验。简而言之，所谓耐受性试验，就是试图摸索出新药的一个较宽的剂量范围，为后续的新药I期临床试验中的药代动力学试验提供安全的剂量范围，乃至为新药II期临床试验提供安全的几个剂量点。 1.1.4 药代动力学

　　药代动力学(Pharmacokinetics，PK)主要研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及其规律。 药物在肠上皮细胞的转运通常被称为吸收，即肠道吸收。吸收的程度被定义为全身吸收的药量占给药剂量的分数或百分比，通常用生物利用度来衡量药物被吸收的速度和程度。药物在人体内的吸收程度用血浆药物浓度与时间曲线下的面积(AUC)表示，AUC越大表示药物被吸收得越完全；而药物吸收的速度是以用药后所能达到的最高血药浓度(Cmax)以及达到Cmax所需要的时间(Tmax)来表示的。

　　药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，这个过程被称为药物在人体内的分布。反映药物在人体内分布特点的指标叫做表观分布容积(Vd，单位为L/kg)，它是一个用数学方法来估算在给予一定剂量的药物后，人体接触药物的程度和强度，而不是实际的分布数量。

　　药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程被称为生物转化或代谢。药物经过代谢后的结果不尽相同，有些药物代谢后的产物失去了原来的作用活性(即灭活) ; 有些药物代谢后的产物比原药活性更强，甚至产生新的毒性。如何反映药物在人体内的代谢情况呢?需要通过体内代谢的研究与体外代谢的研究等许多复杂过程，此处从略。

　　药物经过代谢后就进入排泄过程。药物排泄的主要途径有肾排泄、胆汁排泄和其他途径(如汗液、唾液、泪液、乳汁或从肺呼出)排泄，代谢的程度需要通过代谢物动力学参数的测定予以评价。可以分为不可逆代谢模型的动力学参数估算法和可逆代谢模型的动力学参数估算法，具体算法和应用因篇幅所限，此处从略。常采用药代动力学参数度量一种药物的药代动力学情况，即PK参数，其指给定剂量下研究药物的原形药、活性代谢物或对映体的暴露量，常用的PK参数见下面的“评价指标”部分。 1.1.5 药效动力学

　　药效动力学(Pharmacodynamics，PD)是定量描述药物随其浓度变化产生的药理效应，即药物浓度-效应关系。常采用药效动力学参数度量一种药物的药效动力学情况，即PD参数，其指反映药物的安全、有效的效应测量参数。根据药物性质的不同，其PD参数可能也不尽相同。例如，中枢神经系统药物的PD参数主要包括脑电图信号、肌电图等；而心血管系统药物PD参数主要包括血压、心率和心功能等。

　　1.2 新药I期临床试验设计要点 1.2.1 严格遵守医学伦理道德

　　严格遵守医学伦理道德包括以下几个方面： 1) 向伦理委员会提出申请；

　　2) 待伦理委员会审批并下发正式文件； 3) 获得健康志愿者的书面知情同意；

　　4) 准备好开展新药I期临床试验的一切条件(包括病房)；

　　5) 做好在新药I期临床试验中可能出现的一切突发事件的应急处置准备工作。 1.2.2 正确把握三要素 1.2.2.1 受试对象

　　(1) 种类的确定。通常，新药I期临床试验的受试对象为18~45岁健康成年男女志愿者，而不是某病患者。特殊情况下，需选择特定人群中的志愿者。例如：新药为抗肿瘤的化疗药物，则可选择相应的癌症患者作为受试对象；新药为治疗妇科疾病的，则只选择女性志愿者；新药为治疗前列腺疾病的，则只选择男性志愿者。 (2) 质量标准的制订。一般来说，质量标准包括五个方面，即受试对象的纳入标准、排除标准、中止标准、终止标准和剔除标准。前两个标准是绝对不可少的，其他三个标准也一并呈现出来为宜。对于新药I期临床试验的受试对象而言，关键应明确定义“健康者”。至少需要经过体格检查，保证无严重的心、肝、肾、血功能异常；无精神神经异常和药物过敏史; 无任何脏器慢性疾病；不经常用药、嗜酒和吸烟；试验前3个月内未参加过任何临床试验；男女各半。

　　(3) 样本含量的确定。没有严格的方法确定新药I期临床试验所需要的样本含量。通常情况下，若有多个剂量组，每个剂量组的样本含量大约为5~6人；最高剂量组可为8~12人。 1.2.2.2 影响因素

　　(1) 试验因素，包括药物剂量(或浓度)和观测时间。药物剂量(或浓度)的确定是耐受性试验中的一大难点，需要分别在“单次给药”与“多次给药”的前提条件下，确立最大推荐起始剂量、最大剂量和剂量递增方案。具体确定方法取决于新药的性质和临床前动物试验的结果，此处从略。观测时间点的个数、起始时间点和终止时间点的确定也是比较困难的，同样取决于新药的性质和临床前动物试验的结果，此处从略。

　　(2) 重要的非试验因素。由于新药I期临床试验所要求的受试对象具有较好的“同质性(年龄范围较窄、全为健康志愿者、男女各半、体质量指数一般在19~24范围内、接受试验的时程较短、一般都入住在I期临床试验病房等)”，故在对药代动力学参数进行计算时，一般不考虑其他非试验因素对结果的影响，而只利用药物浓度与观测时间两个试验因素(或变量)的取值，去计算AUC、Cmax和Tmax等药代动力学参数的数值。 1.2.2.3 评价指标

　　(1) 耐受性或安全性评价指标。耐受性或安全性评价指标一般包括：生命体征、心电图、血尿粪常规、肝肾功能、出(凝)血试验、血糖和血脂、各种酶检查及出现的不良事件，还可根据需要进行B超、胸片和脑电图等特殊检查。

　　(2) 单次给药药代动力学评价指标。高、中、低 三个剂量血药浓度-时间数据，获得的各剂量组中各项药代动力学常用的PK参数主要包括：浓度-时间曲线下面积(AUC)，可分为AUC(0-t)(0-t小时药时曲线下面积)和AUC(0-∞)(0-∞小时药时曲线下面积)；λ或Kel(消除速率常数)；t1/2(末端相半衰期)；Vd(分布容积)；CL( 血浆总清除率)；MRT(平均滞留时间)；用药后所能达到的最高、最低和平均血药浓度(Cmax和Cmin和Cave)以及达到Cmax所需要的时间(Tmax)。根据高、中、低三个剂量尿药浓度-时间数据，获得的各组各时间段上的尿药浓度、排出量、排出率和累计尿排出率、CLrenal(肾清除率)等。还需要按“血药浓度-时间数据”与“尿药浓度-时间数据”分别考察相同的PK参数在高、中、低三个剂量组范围内是否呈线性变化规律。

　　(3) 多次给药药代动力学评价指标。在获取与单次给药相同的PK参数的同时，多次给药的PK参数还需要增加如下几个新的参数，即多次给药后稳态谷浓度(Css-min)、稳态峰浓度(Css-max)、平均稳态血药浓度(Css-av) 、稳态血药浓度 - 时间曲线下面积(AUCss)、波动系数(DF) 、蓄积系数(AI) 、维持剂量(DM)等。 1.2.3 严格遵守四原则 1.2.3.1 对照原则

　　在新药I期临床试验中，多数场合下采用自身对照，例如 ，文献呈现 : 9名男性健康受试者单次口服3种不同剂量依立雄安(注意：每次只服用一 种剂量的该药物)的主要药代参数，这样的安排被称为具有一个重复测量因素的单因素设计；若研究者采用单个体型3×3交叉设计来安排此试验，在本质上仍属于自身对照；当然，也可采用平行对照，在前例中，将全部受试对象随机均分为三组，分别给予低、中、高三种剂量，这叫做单因素三水平设计。此时，在本质上也可以相互对照；若在前例基础上，再设一个安慰剂组，此时，就有一个安慰剂对照；同时，三个剂量组间就形成平行或相互对照。 1.2.3.2 随机原则

　　若各组受试对象彼此不同，必须将全部受试对象随机分配进入各组中去，应尽可能保持各组样本含量相等；若采用的是具有一个重复测量因素的单因素设计，则受试对象接受试验的顺序应当被随机化；若采用的是单个体型3×3交叉设计，则三种剂量在每个个体的实施顺序上被随机化了。 1.2.3.3 重复原则

　　在新药I期临床试验中，如何估计所需的合适的样本含量?查阅药代动力学方面的专著，大体上是根据以往经验来确定样本含量的。一般来说，在一个特定的剂量组内，样本含量约为8~12例。 1.2.3.4 均衡原则

　　在前面陈述“1.2.2.2影响因素中”的“重要的 非试验因素”时，已明确声明在新药I期临床试验设计中，严格地控制了重要的非试验因素，各剂量组间的受试对象具有较好的均衡性。特别是在“具有一个重复测量因素的单因素设计”和“单个体型交叉设计”中，各剂量组内的受试对象实际上是由相同的一批受试者组成。此时，均衡性是最好的，但“携带效应”是不可避免的。 1.2.4 选定合适的设计类型

　　在前面的内容中，已经多次间接地提及新药I 期临床试验设计中的“设计类型”。根据是否有“携带效应”可将设计类型分为两大类：

　　第一类：有携带效应的设计类型，如单个体型交叉设计、单个体型拉丁方设计和具有一个重复测量因素的单因素设计。

　　第二类：无携带效应的设计类型，如多个体型交叉设计、多个体型拉丁方设计、单因素多水平设计和多因素析因设计。

　　从有关专著和文献资料来看，从事新药I期临床试验的实际工作者更倾向于选用“有携带效应的设计类型”。其原因可能有以下两点：

　　其一，他们认为每两次相邻用药之间有足够长的“洗脱期”，携带效应微乎其微，对药代动力学参数的估计值影响可以被忽视；

　　其二，所需要的总样本含量很少(例如，可在n例健康受试者身上施加K种不同的剂量，每个观测指标的数值有K×n个，但不同的受试者例数仍为n个) 。

　　严格地说，仅当“携带效应微乎其微”的假定成立的前提条件下，选择“有携带效应的设计类型”，其新药I期临床试验的结果才是可信的。否则，应该毫不犹豫地选择“无携带效应的设计类型”。