【个案报道】3例唐氏综合征女患者生育情况及产前诊断实践

　　

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　　作者：王常宏 宛杨 梅莉 张宁芝 闻柳 吴晓丹 李小娜

　　作者单位：阜阳市人民医院产前诊断中心 236000

　　通信作者：宛杨，Email：da.shuifa@163.com， 电话：+86-15256815620

　　摘要    

　　目的　总结唐氏综合征女性患者生育情况及产前诊断的特点。

　　方法　对3例唐氏综合征女性患者生育情况及产前诊断的特点及相关文献进行分析。

　　结果　3例孕妇均有唐氏综合征特殊面容及智力低下，外周血染色体检查均提示为47,XX,+21；3例孕妇丈夫外周血染色体检查皆正常。3例孕妇在中孕期行羊水穿刺，抽取胎儿羊水送检染色体核型及染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)检查，结果提示染色体核型均未见明显异常，病例1、病例3胎儿羊水CMA检查正常，病例2胎儿羊水CMA检查结果显示胎儿在1号染色体1q21.l-q21.2区段存在2.1 Mb片段的缺失。3例孕妇均行产前超声筛查，胎儿均未见明显异常。随访3例孕妇均于足月分娩，婴儿随访至1岁时无不良临床表型。

　　结论　唐氏综合征女性患者有可能自然妊娠并生育正常婴儿，建议对此类孕妇及配偶进行充分的生育前后遗传咨询，并对胎儿进行全面的遗传学诊断评估。

　　【关键词】　唐氏综合征；　生育情况；　产前诊断

　　DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20190328-00127

　　    唐氏综合征又称21-三体综合征，是迄今新生儿中最常见的染色体病，在1/800~1/600活产儿或1/500妊娠中有一次发生机会[1]。唐氏综合征患者全部或部分体细胞多出整条或部分21号染色体长臂，这种非致命性的染色体病会导致轻度至中度智力障碍。同其他的常染色体三体疾病患者不同，唐氏综合征患者可以有生育能力，即可能经历两性关系，可能因受孕或者因不孕症就诊[2-3]。但其生育能力低下，有关唐氏综合征患者生育情况鲜有报道及研究。现报道3例唐氏综合征女性患者生育情况及产前诊断实践，并对相关文献进行复习。

　　资料与方法

　　    一、患者资料

　　    1. 病例1：孕妇29岁，孕1产0，末次月经2016年12月18日，因智力低下2017年5月转至本院产前诊断中心就诊，孕妇身高157 cm，体质量80 kg，智力低下，不能与人进行简单对话交流，生活不能自理，短头短颈，面部轮廓扁平，眼间距宽，外眦上斜，鼻梁正常，无伸舌状，耳廓发育不良，双手通贯掌，无先天性心脏病。18岁月经初潮，经量和周期基本正常，28岁结婚，1年中未采取避孕措施。丈夫年龄37岁，无特殊表型，精液分析正常，据男方述婚后性生活正常。该女为第4胎，其母在30岁时生育此女，无生病及有害物质接触史。

　　    2. 病例2：孕妇25岁，孕1产0，末次月经2017年4月27日，因智力低下2017年9月转至本院产前诊断中心就诊，身高153 cm，体质量70 kg，智力低下，简单日常生活可自理，不能说简单日常用语。短头短颈，面部轮廓扁平，眼间距宽，外眦上斜，鼻梁低，舌经常外伸，低耳位，双手通贯掌，无先天性心脏病。15岁月经初潮，经量和周期正常，24岁结婚，1年中未采取避孕措施。丈夫年龄30岁，无特殊表型，精液分析正常，据男方述婚后性生活正常。该女为第2胎，其母亲在28岁时生育此女，无生病及有害物质接触史。

　　    3. 病例3：孕妇27岁，孕1产0，末次月经2017年6月6日，因智力低下2017年10月转至本院产前诊断中心就诊，身高153 cm，体质量75 kg，智力低下，不能与人进行简单对话交流，生活基本可自理，在亲属监护下，能帮助做一些简单家务劳动。短头短颈，面部轮廓扁平，眼间距宽，外眦上斜，鼻梁低，伸舌，双手通贯掌，无先天性心脏病。15岁月经初潮，经量和周期基本正常，25岁结婚，1年中未采取避孕措施。丈夫年龄30岁，无特殊表型，精液分析正常，据男方述婚后性生活正常。该女为第2胎，其母亲在26岁时生育此女，无生病及有害物质接触史。

　　    二、方法

　　    1. 产前诊断及咨询工作中的伦理学问题：本研究符合《赫尔辛基宣言》。为保护3名无完全行为能力孕妇的权益，本科室特要求女方亲生父母(3例孕妇均系其母亲)到场，与孕妇本人及其配偶一起，共同参与产前诊断咨询决策。

　　    2. 常规染色体核型分析：按照G显带核型分析技术的标准操作步骤对上诉3例孕妇及其丈夫的外周血(5 mL)及胎儿羊水(10 mL)进行培养、收获、染色、滴片以及核型分析，核型结果严格按照《2016人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)》进行描述[4]。

　　    3. 染色体微阵列(CMA)检测及分析：使用德国Qiagen公司生产的Qiamp DNA Blood Mini试剂盒对羊水细胞(10 mL)进行基因组DNA的提取，使用美国Affymetrix公司生产的Cytoscan 750K芯片进行CMA检测，该芯片含55万个拷贝数变异(copy number variation,CNV)探针和20万个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)探针，严格按照实验标准操作流程进行检测：基因组DNA消化、扩增、纯化、片段化、标记、芯片杂交、洗涤、扫描以及数据分析。利用Chromosome Analysis Suite(ChAS 3.1)软件进行数据分析，参考OMIM、DGV、DECIPHER、ISCA、UCSC、ClinVar、PubMed等常用国际公共数据库及最新文献报道等进行CNV病理性判读，根据CNVs性质不同，将其分为致病性CNVs、良性CNVs以及不明确意义CNVs三类[5]。

　　    4. 产前超声筛查：采用韩国进口三星麦迪逊Accuvix A30彩色超声、意大利进口MyLab70XVGMyLa90百胜彩色超声进行产前胎儿系统超声筛查，探头频率均为3.5 MHz。选用产科检查条件，对胎儿各主要脏器及附属物进行常规二维超声扫查。由主治医师及以上职称、从事孕产超声检查工作10年以上、具有产前诊断资格的医师进行检查。

　　    三、随访

　　    新生儿期、6月龄对3例病例进行电话随访，满1周岁后3例病例均在儿科门诊随访，由从事儿科临床工作10年以上的副主任及以上职称医师进行检查，了解妊娠结局及婴幼儿情况。

　　结果

　　     一、胎儿及父母染色体核型分析结果

　　    胎儿1、2和3的羊水经细胞培养后，常规染色体核型分析均未见异常。3例伴有特殊面容及智力低下的孕妇，外周血经细胞培养，核型分析结果均为47,XX,+21，即3例孕妇均为典型21-三体患者(图1A、1B、1C)，3例孕妇配偶的外周血核型分析结果均未见异常(46,XY)。

　　    二、胎儿CMA检测结果

　　    3例孕妇在中孕期行羊水穿刺，抽取胎儿羊水行CMA检查，胎儿1和胎儿3羊水CMA检测未见异常，胎儿2羊水CMA结果为arr[hg19] 1q21.1-q21.2(145,764,678-147,898,062)x1，即胎儿1号染色体1q21.1-q21.2区段存在2.1 Mb缺失(图2)。

　　    三、胎儿产前超声检查结果

　　    3例孕妇均行常规早中晚孕期产前超声筛查，所有胎儿均未见明显异常。

　　    四、随访结果

　　    3名胎儿均于足月分娩(胎儿1为顺产，胎儿2和3均为剖宫产)，新生儿发育可，外观无明显异常，后经随访，新生儿期、6月龄及满1周岁时生长发育可，无不良临床表型。

　　讨论

　　    21-三体综合征即唐氏综合征是人类最常见的非致命性染色体病，临床表型复杂，不同个体间呈现高度差异性，其表型是多种生理缺陷和发育迟缓的组合[6]。唐氏综合征患者虽有生育可能，但生育能力低下。胚胎发育早期，21号染色体DYK1A基因的过度表达会导致原始生殖细胞发育异常[7]。Hojager等[8]研究表明，青春期前唐氏综合征女性患者卵泡数目明显减少且发育迟缓。关于唐氏综合征患者生育情况报道及研究较少，可能同唐氏综合征患者自身染色体异常所致生殖系统发育异常有关。

　　    少数唐氏综合征女性患者生殖系统发育尚正常，但其卵子在减数分裂时有可能产生异常配子。Jagiello等[9]利用粗线期细胞遗传学分析方法，对4例妊娠19~20周唐氏综合征女患者的卵子形成进行研究，结果表明21号染色体的配对行为模式各不相同，包括部分三价体、二价/单价体和三个单价体，其中二价/单价构象的21号染色体配对模式占主导地位。21号染色体复杂的配对系统从理论上影响了随后的分离行为，因此可以解释唐氏孕妇生育正常和三体患儿的现象。赵晓等[10]报道了4例唐氏综合征女性患者中，3例不孕，1例生育过程中表现为多次流产、死胎，无一例留下后代。Bovicelli等[11]报道26例唐氏综合征患者母亲30次自然妊娠结局：有10例是唐氏婴儿，18例正常婴儿(其中一个是双胎)，3次自发流产。本文报道3例核型均为标准核型的21-三体女患者，均为自然妊娠，胎儿羊水染色体检查均未见异常。随访3例孕妇均于足月分娩，新生儿发育可，外观无明显异常。

　　    但需要注意的是，本文报道的3例唐氏综合征孕妇，胎儿2核型未见异常，但CMA检测结果显示胎儿在1号染色体1q21.1-q21.2区带存在2.1 Mb缺失，内含14个OMIM基因。该片段缺失涉及1.35 Mb远端1q21.1综合征关键区域约为1.35 Mb(chr1:145 Mb-146.35 Mb)，包含12个OMIM基因[12]。远端1q21.1微缺失外显不全，表型多样，轻至无任何临床症状、轻微面部异常、轻到中度发育迟缓，重至多发先天畸形、重度发育迟缓及多种神经系统症状[12-17]。远端1q21.1微缺失不同断裂位点携带者无显著临床表型差异，即检测结果无法预测表型[12-13]。Mefford等[12]在研究中观察到21名不合并其他染色体异常的1q21.1微缺失受试者，其中17例(81%)有轻微面部异常，16例(76%)有轻中度发育迟缓，14例(67%)小头畸形，6例(29%)先天性心脏病，5例(24%)关节松弛，5例(24%)韧带松弛或关节伸展过度，3例(14%)癫痫，3例(14%)白内障。Bernier等[13]在总结19名1q21.1微缺失受试者指出，其常见的精神症状表现包括：焦虑和情绪障碍5例(26%)，发育迟缓3例(16%)，自闭症2例(10%)，语言发育迟缓2例(10%)，智力低下2例(10%)；非精神系统常见表现为：身材矮小6例(31%)，白内障4例(21%)，心脏疾病4例(21%)。远端1q21.1微缺失某些表型会随着生长发育出现变化，或出现新的表型。Baselvanagaite等[14]报道了1例1q21.1区带存在1.65 Mb片段缺失的先证患儿，在出生后仅伴有轻微的全面发育迟缓、共济失调步态，但2岁时开始出现癫痫发作，表现为全身性强直-阵挛性发作、非典型失神癫痫、垂头和跌倒。溯源验证对远端1q21.1微缺失表型预测意义有限。Baselvanagaite等[14]报道的上述先证患儿经验证发现，该片段遗传自无任何临床表型的父亲。Mefford等[12]的报道中也有2个家系，先证者有智力低下，发育迟缓等异常表型，但母亲为无特殊表型1q21.1缺失携带者。

　　    根据上述资料，我们在产前咨询时明确告知胎儿2的父母及家属胎儿检出CNV为致病性可能极大，虽然产前超声筛查无明显阳性发现，但出生儿异常风险仍非常高，且在其后生长发育期间还可能会逐步出现一些异常表型，可考虑终止妊娠。但是胎儿2父母及家属强烈要求保留胎儿，并拒绝进一步做溯源验证。后经随访，胎儿2出生后至1周岁时未见明显异常，但仍无法排除该片段缺失是否会对婴幼儿期及之后的发育造成影响。

　　    综上可知，唐氏综合征女性患者有可能自然妊娠并生育正常婴儿。在对其进行产前诊断时，行常规核型分析和高精度CMA芯片检查，可以从显微和亚显微水平上全面排除胎儿染色体疾病的可能性。在临床工作中，唐氏综合征孕妇生育依然是较为棘手的难题，在孕前需对孕妇及配偶进行充分的生育指导和咨询，孕期需选择适宜的产前诊断方法学，全面评估胎儿患染色体疾病的风险性，做好检测前后的报告解读和遗传咨询，产后加强随访，为此类特殊群体的生育提供科学诊疗干预方案。

　　参考文献（略）

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