UK Biobank数据的应用介绍

　　英国生物银行（UK Biobank，UKB）[-]是一个大型的生物医学数据库和研究资源，作为一项前瞻性的流行病学科学研究计划，共收集了英国各地年龄在40～69岁之间的50万例志愿者数据信息，包括了志愿者的基因数据、多模态影像数据及健康相关数据。这项研究计划的时间跨度从2006年延续至今，并且官方表示在未来30年内，将长期追踪该人群的健康和医疗状况信息。直至2020年初，UKB已处理并发布了超过45 000人的影像数据[]，为后续更长远地从人体生理解剖和遗传基因表型方面探讨疾病的诊断和治疗提供了大数据基础。UKB数据库不仅定期增加额外数据和更新，而且对全球符合有关伦理和科学标准的研究人员开放访问，促成多项改善人类健康新项目的产生，并得到了一些新的发现。

　　UKB的研究领域不仅限于对人群的基因表型数据进行全基因组关联分析，随着多模态影像数据在神经系统方面的资源被深度开发[]，研究人员开始对大脑结构和功能，从行为学和临床结果等方面对疾病的预后预测及风险因素进行探索。另外，深度学习作为机器学习中最新的研究方向[-]，通过复杂的机器学习算法，主要目标是让机器能够像人一样具有分析学习能力，通过学习样本数据的内在规律和具体特征，进而能够识别目标数据的文字、图像和声音等信息。本研究将对UKB数据库进行基本介绍，分别阐述不同类型数据的使用方法，并围绕将人工智能技术应用于UKB数据的典型研究和未来发展方向进行探讨，期待更多的研究人员可从人体解剖生理角度和遗传变异、表型特征等方面，为与公共卫生密切相关的疾病预防和治疗开辟新的研究领域。

　　UKB（数据库官网：https://www.ukbiobank.ac.uk/）是全球最大的生物医学样本数据库，也是世界上最详细、最长期的前瞻性健康研究。在2006—2010年间，UKB作为一项纵向研究，从英国各地招募了50万例年龄在40～69岁的志愿者，计划收集大约1 500万份血液、尿液和唾液的生物样本，并对所有参与者进行基因分型和血液生化分析，调查志愿者的生活方式（包括营养、生活方式和药物使用情况等）及亲属遗传关系，长期追踪他们的健康和医疗状况信息，并要求每位参与者都参加在英格兰或者苏格兰、威尔士的中心医院进行的基线评估。另外，UKB的影像扩展项目[]于2016年获得资助，计划到2023年初步完成，该项目拟扫描100 000个现有UKB队列对象，包括对大脑、心脏和身体的磁共振成像检查（magnetic resonance imaging，MRI）、骨和关节低剂量X射线扫描及颈动脉超声检查，扫描成像队列中所有受试者的影像数据采集在3个专业影像检查中心完成。从2017年6月公开至今，UKB数据库收集并供使用的开放数据主要包括：所有参与者的健康相关数据（死亡数据、癌症数据、初级保健记录、住院记录数据）、生化样本分析、物理活动检测、问卷调查、基线评估数据、多模态成像、全基因组基因分型的纵向随访数据。展示了不同数据的开放时间和先后次序。目前，UKB仍在持续不断地更新，展示了UKB未来2年内的数据发布细节和时间。另外，需要访问该研究资源的研究人员必须在访问管理系统（access management system，AMS）中填写注册表在英国生物银行注册，并且通过AMS系统申请访问数据库，填写个人研究摘要及所需数据内容，待英国生物银行批准审核完成后方可使用UKB的部分数据内容。总的来说，UKB数据库不同于其他数据库的特点就是，围绕健康人群为主、具有丰富的样本量和数据并且更新速度快。

　　在2006—2010年从英国招募了40～69岁之间的健康人群，在苏格兰、英格兰和威尔士的22个评估中心进行了基线评估，主要包括书面同意、饮食回忆记录、肺活量和骨密度测量情况、血液、尿液和唾液样本采集等内容[]，其中，血液数据覆盖患者从贫血到血源性癌症等血液疾病，和与癌症及其他慢性非传染性疾病相关的20种病原体血清学抗体反应，以及进行基于核磁共振成像（nuclear magnetic resonance，NMR）的代谢组学测定的200多种代谢产物，这些数据在未来几年将持续提供及更新（具体内容详见：https://www.ukbiobank.ac.uk/enable-your-research/about-our-data/baseline-assessment）。

　　英国生物银行定期向330 000例参与者进行问卷调查，发送电子邮件地址，每份问卷的回复率达35%～50%，收集关于24小时饮食回忆、认知功能、职业经历、终身和当前的心理健康、消化系统健康、慢性疼痛及食物偏好，未来计划将对睡眠情况、神经发育情况及生活质量。

　　1999年提议建设的UKB数据库研究计划，旨在建成世界上最大的有关致病或预防疾病的基因信息库。从2017年7月开始更新基因数据，对所有英国生物银行参与者进行全基因组基因分型、全外显子组测序和全基因组测序，将大大改变研究人员研究各种健康结果的遗传学决定因素的方式[-]。其中，英国生物样本库的遗传数据包含了488 377例参与者的基因型，同时提供了人类白细胞抗原区（human leukocyfe antigen，HLA）的各种基因排列数据运算。据报道，UKB数据库利用自主设计的基因分型芯片对50万被试者进行全基因组单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）数据搜集，并且自主开发了一套针对UKB数据的管理系统，从规模、多样性及特异性等特点对其收集的基因数据进行质量控制，全部基因数据包括了50万人的9 600万个位点的基因变异信息[]。现如今大部分的研究人员使用一种基于阵列的方法来确定基因数据的应用，收集遗传数据的特制基因分型矩阵，进行基因的分型和估算遗传相关性，可对UKB基因数据库记录的全部性状与单个遗传变异之间的关联进行分析。目前主要涉及2个方面的研究，一方面，将基因数据进行优化，提取基因中的变异数据推算基因型和疾病的关系，了解疾病本身的生物学基础、遗传因素和生活方式因素之间的相互作用及疾病的潜在遗传学特征[]。另一方面，将UKB的基因数据和影像数据进行结合分析，通过对不同的影像结构功能特征指标进行全基因组关联研究，观察遗传变异和成像特征之间的关联集群，得到基因与疾病之间的相关性，从而在疾病的发生机制中发现更多的遗传影响因素[]。

　　自2011年起，UKB成立了一个专家成像工作组，在与全球100多名成像专家协商后，开发了一种大规模的影像成像采集协议，旨在最大限度地提高收集成像数据的科学价值，同时也可在较短采集时间得到大规模实现。2014年，UKB启动了一项新的医疗成像数据收集计划，使用MRI和X射线技术对超过10万例志愿者进行分析，该项目包括大脑、心脏和身体的MRI，骨骼和关节的全身双能X线吸收测定法（dule energy X-ray absorptiometry，DEXA）扫描，颈动脉的超声扫描，以及视网膜的光学相干断层扫描成像。展示了UKB此次项目所收集的影像数据的内容[-]。截至2020年初，超过45 000例参与者接受了评估，已经使UKB成像增强计划成为迄今为止世界上最大的多模态成像研究，其中已经有10 000例在第一次检查后2年返回进行重复成像，成像采集主要以多模态为主。所谓的多模态包括：3种模态的结构MRI数据，静息态、任务态fMRI数据及diffusion MRI数据。UKB提供了对影像进行全自动处理的流程使得影像在不同模态与样本间是可比较的，基于处理后的多模态影像数据生成上千个影像指标（imaging-derived phenotypes，IDPs）[-]来描述人体解剖器官的结构与功能，多模态数据是直接利用统一的硬件和软件直接获取反映所有影像特征的多模态IDPs指标。据不完全统计，截至2020年已经有超过1 750个关于UKB的研究持续进行中，也被不断用于解决一系列新的研究难题。与其他数据库不同的是，UKB是首个采用复杂的全自动图像处理流程，提取了4 350个反映大脑不同结构功能特征的IDPs，并且在核磁共振成像扫描中采用了最新的MRI采集技术，缩短了采集时间，大大提高了图像的空间分辨率[-]。UKB影像数据库的一个独特特点就是大样本量人群及其多模态数据都是利用统一的硬件和软件获取，便于研究人员可在一定程度上不受分析和处理图像的繁杂流程的限制，大大提升了统计效率。

　　健康相关数据包括了UKB数据库中各种与健康有关的电子记录数据[]，主要有死亡、癌症、住院和初级保健记录数据，所有数据都在持续更新和随访，具体展示如下：① 死亡数据：UKB通过与国家死亡登记处的联系定期收到死亡通知，每个参与者的主要死因由ICD-10代码确定，自项目开放以来，已经有37 733例参与者死亡，平均死亡年龄约为69.6岁，男性占平均死亡人数的59%，其中主要死因是缺血性心脏病。② 癌症数据：UKB囊括了最常见的癌症诊断，其中25 503例参与者被诊断为癌症，且诊断平均年龄为52.2岁，最常见的癌症为乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌。③ 住院记录数据：医院住院患者主要来自英格兰（89%）、苏格兰（7%）和威尔士（4%）的医院住院数据，分别由数据库存取及检索系统（database access and retrieval system，DARS）、安全匿名信息链接数据库（secure anonymize information linkage，SAIL）、电子数据研究与创新服务数据库（electronic data research and innovation service，eDRIS）等不同的数据源收集而来，其中，医院住院患者数据中的所有临床数据都根据世界卫生组织的ICD（国际疾病和相关健康问题分类）进行编码，所有的操作和程序都根据OPCS（人口、人口普查和调查办公室：干预措施和程序的分类）进行编码。所有英国生物样本库关联的英格兰和大多数威尔士医院数据都用ICD-10和OPCS-4编码。然而，由于苏格兰数据的收集开始于更早的时间（1981年），早期的苏格兰住院数据（1997年之前收集的数据）采用ICD-9和OPCS-3编码，只有少量的威尔士住院记录用ICD-9编码，所有的电子病历数据一起收集了关于诊断和症状的类型和日期、程序和操作、处方、检测结果和全科医生转诊的信息。④ 初级保健记录数据：从2019年到现在，共230 000例参与者，主要包括：诊断、实验室检查、处方药、处方日期，药物代码、药物名称及数量等，并且定期提供最新的初级保健数据，甚至包括新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关的数据可供研究，但须遵守患者信息控制法规。

　　UKB将所有500 000例参与者及2012—2013年参加重复评估访问的20 000例参与者中收集的样本中测量广泛的生化检查标志物。根据实验室检测度研究不同疾病的科学相关性，以血细胞计数（从所有参与者收集的新鲜血液样本的血液学检测）、传染病标志物（测量10 000例参与者针对20种病原体的血清学抗体反应）、代谢组学（从所有参与者收集的血液样本进行NMR代谢组学测定200多种代谢产物）、端粒长度（从所有参与者收集的血液样本提取DNA测量的染色体标志物）为具体分类，总共纳入34种生化标志物，包括：临床上已确定的疾病危险因素、诊断相关未明确的因素或未得到良好评估的表型标志物。

　　在2013年6月至2016年1月之间，UKB通过腕带式活动检测器收集100 000例参与者的7天内的体力活动数据，主要针对个体身体运动活动的测量情况，并被要求每季度需重复4次检查，包括听力和动脉僵硬测试、心肺健康测试、各种视力测量及佩戴加速计收集7天的身体活动数据等。

　　UKB的数据提取较为复杂，基本步骤如所示。主要分为5个步骤，一是获取数据校验码及密钥文件，二是下载个人项目数据包，三是检查数据完整性，四是解密解压，最后才能使用不同的工具下载相应的数据。

　　需要注意的是，只有经过申请，并通过官方授权的项目相关数据才可提取出来，没有通过授权的数据是无法下载的。授权密钥每年更新一次，提取数据时需把.key文件放置在与数据包、提取工具相同的目录内。密钥除了规定哪些数据可下载外，还约束了数据的键值，不同项目的密钥与数据键值不同。接下来本章主要介绍几种不同数据类型的提取方式。

　　UKB中的主数据集是由结构化数据组成。第二章提到的健康相关数据、生化标志物、活动检测、基线评估等都属于这一部分，也包含有一些影像相关或者基因相关的指标。通俗的说，只要是能够使用表格统计展示的数据，基本都属于这一部分。使用ukbconv工具提取，需要搭配.enc_ukb后缀的数据包文件和.key后缀的密钥文件使用，需放置在同一文件夹内。以windows系统下载数据为例：

　　下载单个指标命令：http://cjebm.com/article/10.7507/ukbconv ukb45434.enc_ukb csv -s100021。其中100021为具体的指标，表示维生素D。提取的数据如所示，其中eid为患者ID（也即是数据键值），5个列的数据均是维生素D，只是其上线周期不同，具体参考官方说明（https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/field.cgi?id=100021）。将编号替换成相应的指标代码可下载自己需要的数据。

　　下载批量指标命令：http://cjebm.com/article/10.7507/ukbconv ukb45434.enc_ukb csv -iid.txt 。其中id.txt是一个包含有多个指标代码的文本文件，文件内指标代码采用换行输入。将得到与单个指标相同的数据文件，不同的指标在文件中往列的方向扩展。

　　CSV是研究人员常用的格式之一，同样可导出其他格式，如bulk、docs、lims、r、sas、stata、txt等，只需将命令中的csv替换成相应的字符串即可。

　　大批量的数据主要包括身体各部位的MRI影像、超声数据和ECG数据等。与提取主数据类似，需要将下载工具、.enc_ukb后缀的数据包文件和.key后缀的密钥文件放置在同一文件夹内（密钥文件建议改名为.ukbkey全名），使用ukbconv和ukbfetch工具提取。不同的是，提取大批量数据不像提取主数据那么直接，包括3个步骤：① 检查电脑网络，能打开UKB官方的数据存储库网址biota. ndph.ox. ac. uk或biota. ndph. ox. ac. uk即可。② 使用uknconv工具生成包含有数据下载链接的.bulk文件，命令为：ukbconv ukb23456.enc_ukb bulk -s20207；其中20207表示数据的编号。我们将会得到一个ukb23456.bulk文件，需要注意的是，无论数据的编号怎么换，这个.bulk文件的名字是不会变的，所以使用ukbconv下载新的编号前需要将此文件更名或者转存。③ 使用ukbfetch工具下载数据文件。大批量数据下载后是以研究对象为单位，一个研究对象为一个压缩包或一个文件。使用命令：http://cjebm.com/article/10.7507/ukbfetch -ukb23456.bulk -s$CN -m1000；其中$CN表示下载开始的对象编号，m1000表示的是从开始编号逐1递增的后1 000个对象数据。批量数据没法一次性将所有数据下载下来，需要一批一批的下载。下载后的20207编号数据为多个压缩包，解压后为多个.dcm文件。

　　基因数据的提取只能在Linux平台中进行，使用命令为：http://cjebm.com/article/10.7507/gfetch 22828 -c1 -ak12345r23456.key，并且需要把.enc_ukb后缀的数据包文件放在同一目录下。其中22828是一个基因数据的编号，c1表示1号染色体。基因数据是根据指定染色体下载的，一个编号的大小最大可达200 G，根据具体的数据类型确定。比如单倍型22418全染色体总的占用空间为91.5G，但是基因插补数据22828的1号染色体就有181G，全染色体数据更是达到了2T的占用空间。总体来说，染色体编号越小，占用空间越大。详细的基因数据介绍见相关参考文献[]。

　　除了前述的几个主要类型数据，UKB还包括了一些记录级的医院和初级保健数据—这可通过展示页面的下载页面中的数据门户进行访问。返回的数据集—来自研究者在研究中使用了UKB数据，但没有直接纳入主要资源，主要使用工具ukblink下载，下载方式可在官网检索资源655中找到。

　　为了解目前使用UKB数据库进行相关研究的现况，本研究围绕UKB数据库相关研究进行了可视化分析。以Web of Science 为例，以“UK Biobank*”为关键词进行检索，排除不相关文献，最后将得到的所有文献进行整合，并将近5年的整体文献发表情况进行可视化分析。截至目前，UKB数据库中主要的研究方向以基因遗传学、神经科学、心血管系统、计算机科学等方向为主，见。

　　从研究热点的角度看，将满足出现频率大于3次的关键词以关系网络展示，见。其中，每一个节点代表一个关键词，节点的圆圈直径越大则关键词出现的频次越高，不同关键词之间连接的线越粗，表明两者之间的关系越紧密。显然，从已发表的文献中可知，心血管疾病（cardiovascular disease）、新型冠状病毒性肺炎（COVID-19）、房颤（atrial fibrillation）、慢性肾脏疾病（chronic kidney disease）、精神性疾病（mental health）是目前聚焦的疾病病种，并且关联较为紧密的影响和调节因素中包括认知功能（cognition）、营养饮食（diet）、血压（blood pressure）、睡眠质量（sleep duration）、体育活动（exercise）、教育水平（education）等[]。

　　从研究方法的角度，孟德尔随机化研究（Mendelian randomization）、全基因组关联研究（genome-wide association study），机器学习（machine learning）、队列研究（cohort study）等是目前UKB数据库研究的热点方法，孟德尔随机化研究与全基因组关联研究主要针对基因数据库的GWAS数据，确定和评估不同疾病的相关遗传学变异和位点，从而探索基因表达多态性的遗传变异机制；机器学习作为人工智能技术与医学图像结合的学习方法，在影像分割、影像分类及预测肿瘤的良恶性等方面发展迅速，有助于实现基于图像的个性化医疗决策；而队列研究是国际上公认的探讨常见重大疾病病因最有效的方法，也是研究遗传和其他暴露因素与健康结局的重要临床研究方法之一，尤其在UKB中的健康相关数据中应用最为广泛。

　　由此，UKB作为一项前瞻性群体研究计划，涉及了相当广泛而丰富的多学科问题，并且在神经系统疾病和心血管疾病研究领域具有巨大的潜力，但仍存在很多新的研究方向需要研究人员去探讨和思考。

　　目前，围绕代谢组学、生物信息学、医学影像学、系统生物学等领域，结合人工智能的UKB数据库挖掘推动了精准医学的发展，因而将UKB和人工智能相关的主题词作为关键词，将所有文献中出现3次以上的关键词在可视化工具VOSviewer下转化为密度热图展示见（）。我们发现，机器学习和深度学习是最主要的人工智能学习方法，图像分割、分类、预测模型等研究手段与MRI、FMRI联系紧密。另外，研究领域囊括了心血管疾病、脑梗死、阿尔茨海默症及抑郁症等热点问题。目前最新的研究成果揭示了UKB数据库未来的发展方向，例如机器学习被应用于心脏MRI，识别主动脉瓣畸形和其他不良的心脏预后事件，同时进行了全自动左心室分析，试图评估自动化左心室的质量和体积[]；使用机器学习方法对客观测量的睡眠和身体活动行为进行最大的评估，有助于了解治疗的有效性及与行为变异相关的疾病过程[]；基于UKB的遗传数据建立心肌梗塞患病风险的预测模型[]；应用最新的卷积神经网络模型结合UKB原始神经影像数据预测脑年龄、认知水平及老化程度等[]。人工智能领域的技术，特别是深度学习方法作为最前沿的研究方向，囊括了计算机视觉、自然语言处理的研究手段，从计算机视觉的角度，不同于传统的计算机辅助检测，深度学习通过对目标图像特征的提取和识别，实现图像的分割、预测病灶的严重程度及定性定位；从自然语言处理的角度，不仅可通过UKB文本数据快速地进行语义分析，并且实现文本的转换提取，将临床电子数据和描述报告标签化[]。因而，如何更深入地将影像数据与基因数据进行结合，探究大脑结构和功能、遗传突变、从遗传到影像病理机制的因果联系，是所有研究者们将不断探讨的重要研究方向。

　　UKB是一项前瞻性的大规模以健康人群为基础的研究，旨在评估40～69岁正常人群中、老年疾病的所有遗传和非遗传因素，UKB不仅提供了详细的健康信息，并且收集了大量的基线数据和样本，提供了血液、尿液样本、认知测试、在线问卷、健康记录、运动心电图活动监测、全基因组基因表型数据，尤其在2013年起收集了10万参与者的多模态成像数据，并将进行持续20年的随访记录。目前已经囊括8 500多人死亡、750 000多例流行病和突发癌症等共计60多万人住院的相关数据，同时与一系列其他数据库建立联系。UKB正在开发对一系列疾病领域的结果和遗传基因表型进行准确识别和亚分类，为影像基因组学研究提供了相关依据。UKB数据库的优势在于，有海量的健康人群高通量基因组学数据和神经影像数据，完整的影像数据足足有数十TB[,]，并且研究者无需对复杂的神经影像再进行分析处理。另外，UKB中还包括了COVID-19患者数据，可结合神经系统疾病的预后和认知功能进行长期随访研究，将基因组学数据和影像数据进行整合[-]。

　　UKB数据库作为一个大型的公共数据库，目前向所有的符合有关伦理和科学标准的研究人员开放。从近几年的研究来看，研究者们以基因表型数据和行为与临床结局的相关性为主要研究方向，研究主题涵盖了新型冠状病毒性肺炎、心血管疾病、神经退行性疾病、精神性疾病等疾病。随着影像数据库的扩展和逐渐成熟，基因组和影像数据的结合将是未来可能的研究方向，研究者将尝试探索从遗传突变到影像指标和神经或精神疾病的机制，深入了解正常和紊乱大脑功能和行为在遗传表型特征、遗传变异的表现，利用最新的人工智能技术，使大数据与深度学习融合在基因影像学领域获得突破性进展。

　　本研究对UKB进行了整体而系统的介绍，从UKB的数据库内容、提取数据流程、具体研究应用和与人工智能结合的研究发展等方面探索，有助于更多研究人员系统了解UKB数据库，以期为心血管疾病、神经系统疾病及传染病等疾病的预防和治疗开辟新的研究领域。