从获批用于妊娠人群，看德谷胰岛素的安全性

　　原标题：从获批用于妊娠人群，看德谷胰岛素的安全性

　　近日，国家药品监督管理局（NMPA）批准德谷胰岛素注射液（诺和达 ? ）用于妊娠人群，这是继地特胰岛素之后，NMPA批准可用于妊娠人群的又一个长效胰岛素类似物，为我国妊娠期高血糖患者提供了更多安全选择。那么，妊娠期药物安全性如何界定？目前可用于妊娠期人群的胰岛素有哪些？德谷胰岛素在安全性方面又具有怎样的独特优势呢？针对这些问题，本刊特邀北京大学第一医院妇产科专家杨慧霞教授进行详细阐述。

　　一、好消息：德谷胰岛素被NMPA批准用于妊娠期人群

　　我国NMPA批准德谷胰岛素注射液 增加妊娠妇女用药信息。最新版德谷胰岛素说明书（2022年11月18日修订版）中明确指出： 如果临床需要，可以考虑在妊娠期间使用德谷胰岛素进行治 疗[1] 。

　　NMPA之所以批准德谷胰岛素可用于妊娠人群，是基于人类临床研究和动物生殖研究的现有证据。德谷胰岛素最新版说明书中对此进行了描述：“一项干预性试验在患有糖尿病的妊娠女性中，对德谷胰岛素的使用进行了研究。针对孕妇的一项样本量适中的临床试验和上市后数据（超过400例妊娠结局）均未提示畸形或胎儿/新生儿毒性。动物生殖研究未显示德谷胰岛素与人胰岛素的胚胎毒性和致畸性存在任何差异 [1] 。”

　　二、妊娠用药安全性为何需特别关注？从FDA妊娠药物分级说起

　　自从大约70年前反应停致畸事件之后，妊娠期用药安全性问题凸显。出于伦理考虑，药物上市前临床试验通常排除孕妇这一特殊人群，使得妊娠期用药的评估较为困难。但妊娠期用药是个不可避免的问题，尤其是对需要长期药物治疗的慢性疾病患者而言，例如糖尿病。如何界定妊娠期药物的安全性呢？以往美国食品药品监督管理局（FDA）的妊娠期用药危险性分级系统是个重要参考，该系统目前已被高度认可并被全球广泛使用。FDA采用药物使用的动物研究和人类观察研究来描述在妊娠期使用的安全性，共分为共分为A、B、C、D、X 5类 [2] 。

　　通常情况下，妊娠期推荐使用A、B类，慎用C类，不用D和X类。值得注意的是，FDA分级中A类药物占比非常少（1.7%），占比最多的为C类药物（50.4%），B类药物占21.8% [2] 。可见，药物被评为B类已非常难得，其相对安全性程度很高。而 一旦被界定为妊娠人群可用，则是对药物安全性的极大认可。

　　那么，胰岛素类似物的妊娠期安全性又为何需要特别关注呢？胰岛素除调节糖代谢外，还可能促进细胞有丝分裂。胰岛素类似物由于在人胰岛素基础上有不同的分子组成和/或结构的改变，可能改变机体代谢与有丝分裂活性，从而引起生殖毒性。因此，生殖毒性成为胰岛素类似物安全评估的重要内容。目前上市的胰岛素类似物中， FDA妊娠安全性分级为B类的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素，可用于妊娠人群；而甘精胰岛素为C类，不推荐用于妊娠期妇女 [3] 。

　　三、临床优选：我国指南推荐哪些胰岛素可用于妊娠人群？

　　妊娠期高血糖与巨大胎儿、剖宫产术分娩、早产等不良妊娠结局明确相关，且增加远期母儿代谢综合征的发生风险，因而需严格控制血糖。胰岛素是控制妊娠期高血糖的首选药物，但并非所有胰岛素均可安全用于妊娠人群。在我国，人胰岛素制剂和某些安全性高的胰岛素类似物可用于妊娠期高血糖控制。

　　中国《妊娠期高血糖诊治指南（2022）》推荐：妊娠期可以使用的胰岛素剂型包括超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素（表1） [4] 。截至目前， 我国NMPA批准可用于妊娠期的胰岛素类似物包括门冬胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。

　　表1. 妊娠期常用胰岛素的制剂和作用特点（小时）

　　四、循证回顾：德谷胰岛素安全性获RCT和真实世界研究充分验证

　　作为新一代超长效基础胰岛素类似物，德谷胰岛素是目前临床上作用时间最长的基础胰岛素，半衰期长达25.4小时，作用持续时间长达42小时，且作用曲线平稳无峰 [5] ，每日注射一次即可帮助患者全天平稳控糖，助力血糖达标。德谷胰岛素不仅在妊娠人群中具有良好安全性，而且在广泛2型糖尿病（T2DM）患者中的安全性已被大量RCT和真实世界研究所证实。

　　多项RCT研究显示，与甘精胰岛素U100相比，T2DM患者应用德谷胰岛素治疗改善空腹血糖的疗效更佳，同时低血糖风险更少，夜间低血糖风险和夜间严重低血糖风险分别减少可达43%和53%（图1） [6-11] 。

　　图1. RCT研究证实德谷胰岛素的疗效和安全性

　　而在多个国家和地区开展的真实世界研究进一步验证，T2DM患者起始胰岛素治疗或转换为德谷胰岛素治疗的安全性良好（图2）。其中，欧洲EU-TREAT研究表明，T2DM患者由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗6个月，总体低血糖风险显著降低61%，其中严重低血糖风险降低达92% [12] 。德谷胰岛素中国首个真实世界研究CN-TREAT研究，再次验证既往未使用胰岛素治疗和已使用胰岛素治疗的中国T2DM患者，起始或转换为德谷胰岛素治疗后，血糖显著改善且安全性良好，研究期间总体低血糖事件发生率很低（<1次事件/患者年） [13] 。

　　图2. 真实世界研究证实德谷胰岛素的疗效和安全性

　　五、结语

　　随着德谷胰岛素被NMPA批准用于妊娠人群，我国妊娠期高血糖治疗又多了一种有高度安全保障的降糖选择。FDA妊娠安全性分级系统将德谷胰岛素列为“B”类，这是对其安全性的高度认可。在临床实践中，胰岛素安全性问题受到广泛关注，这包括但不限于生殖毒性，其中低血糖是最常见的安全性顾虑。德谷胰岛素不仅对妊娠人群是安全的，大量循证医学证据也已证实，在广泛的T2DM患者中，德谷胰岛素同样具有良好安全性，发生低血糖的风险很小，可作为长效基础胰岛素治疗的优选。

　　参考文献

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　　1. 德谷胰岛素注射液说明书(2022年11月18日修订版).

　　2. 张川, 等. 中国药学杂志. 2016; 51(3): 234-238.

　　4. 中华医学会妇产科学分会产科学组, 等. 中华妇产科杂志. 2022; 57(1): 3-10.

　　5. Retnakaran R, Zinman B. Diabetes Obes Metab. 2022; 24 Suppl 1: 17-26.

　　6. Rodbard HW, et al. Diabet Med. 2013; 30(11): 1298-1304.

　　7. Onishi Y, et al. J Diabetes Investig. 2013; 4(6): 605-612.

　　8. Meneghini L, et al. Diabetes Care. 2013; 36(4): 858-864.

　　9. Hollander P, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(2): 202-206.

　　10. Wysham C, et al. JAMA. 2017; 318(1): 45-56.

　　11. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2017; 377(8): 723-732.

　　12. Siegmund T, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(3): 689-697.

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　　（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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