诺诚健华勇战SHP2！与ArriVent达成ICP-189联合伏美替尼治疗的临床

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　　近日，诺诚健华宣布和ArriVent Biopharma达成一项临床合作协议，就SHP2变构抑制剂ICP-189联合针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的口服 EGFR 激酶抑制剂伏美替尼治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）开展临床试验，用以评估ICP-189联合伏美替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

　　目前，伏美替尼已在中国获批用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。该药物由国内企业艾力斯自主研发，ArriVent拥有除中国大陆、台湾、香港和澳门外的地区的独家开发权（包括研发、生产、进口、出口、使用、 销售等）。

　　关于ICP-189

　　ICP-189是一种高选择性的口服SHP2变构抑制剂，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤患者提供新的临床治疗方法。目前正在中国和美国开展I期临床试验。

　　2023年4月，诺诚健华在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了ICP-189的多项肿瘤管线数据。

　　在磷酸酶谱分析中，ICP-189有效抑制SHP2的催化活性，对其他21种测试的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶没有显著影响，表明其对SHP2靶点的高选择性。

　　在一组携带活化RTK、RAS、NF1功能丧失或III类BRAF突变的肿瘤细胞系中，ICP-189证明了强大的体外疗效；与EGFR、KRASG12C、MEK和CDK4/6抑制剂联用还显示出对肿瘤的协同杀伤作用。

　　ICP-189的体内功效伴随着药效学调节，其暴露水平与肿瘤中p-ERK和DUSP6 mRNA水平的下调相关。

　　ICP-189的药代动力学参数总体良好，具有较高的口服生物利用度。

　　关于SHP2抑制剂

　　SHP2 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，将生长因子、细胞因子和整合素信号与下游 RAS/MAPK 通路连接起来，以调节细胞增殖和存活。SHP2 与乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌、宫颈癌及其它癌症类型密切相关，作用的差异取决于细胞的异质性及SHP2 参与调控信号通路的不同。

　　SHP2位于细胞质中，是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，可被RTK募集以诱导细胞信号传导将生长因子、细胞因子和整合素信号与下游 RAS/MAPK 通路连接起来，以调节细胞增殖和存活。因此与多个细胞内致癌信号传导级联反应相关，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途径。

　　

　　根据目前SHP2调节剂的研究情况，可知在研的SHP2调节剂以小分子抑制剂为主，按照作用位点不同分为两大类，即催化位点抑制剂和变构位点抑制剂。

　　催化位点抑制剂：是靶向磷酸酶的活性位点，与酪氨酸磷酸酯底物竞争，这在高度同源性的PTP家族（如SHP1、PTP1B）中缺乏选择性，而且抑制剂必需的高电荷性官能团也导致细胞透膜性差和口服生物利用度低等问题。

　　变构位点抑制剂：最近几年，通过定向高通量筛选获得的小分子变构抑制剂，与SHP2的非保守变构位点结合而稳定酶的非活性构象从而抑制SHP2的催化功能，相对其他PTP家族成员具有很好的选择性，并且具有较高活性和口服生物利用度。变构位点抑制剂的发现将SHP2抑制剂推向了临床应用。

　　据不完全统计，目前在研的SHP2药物近60种，大多处于2期临床和1期临床，适应症主要是非小细胞肺癌等实体瘤。将处于临床阶段的相关药物统计如下：

　　

　　除了上述进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，还有多款SHP2抑制剂处于临床前试验阶段。且除了小分子化药，我国药企还研发出了SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。

　　任何药物研发都不是一帆风顺，近两年，针对SHP2抑制剂的开发也遭遇了一些波折……

　　Part.1

　　RMC-4630

　　2022年12月，Revolution宣布与赛诺菲终止双方在SHP2抑制剂的开发和商业化合作。终止后，Revolution将根据协议，重新获得RMC-4630的全球研发决策权，以及所有商业收益的权利。

　　RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。2022年8月，世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示：在接受RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。

　　2018年7月，Revolution收到5000万美元的预付款，超5亿美元开发和注册里程碑付款，将RMC-4630的全球独家许可授权给赛诺菲；赛诺菲承担所有开发成本，并同意与Revolution在美国市场共同推广RMC-4630，享受50/50的利润分配。

　　然而，可能由于RMC-4630联合考比替尼治疗NSCLC的1b/2期研究、以及联合KRAS G12C抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想，2022年12月赛诺菲与Revolution分道扬镳。

　　Part.2

　　JAB-3312和JAB-3068

　　2023年7月，加科思宣布，艾伯维基于资产组合与战略决策原因，就双方合作协议发出终止通知，退回SHP2抑制剂（包括JAB-3068和JAB-3312）的全球权益，艾伯维将继续负担已经预先批准的开发计划下的所有费用。

　　2020年6月，两家公司签署合作协议，艾伯维以4500万美元预付款，8.1亿美元里程碑金额以及一定比例销售分成，从加科思引进了两款小分子SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068的全球权益。根据协议条款，产品上市后，加科思拥有大中华区的全部商业化权益，而艾伯维将负责海外市场销售。

　　尽管两家企业分手，加科思对SHP2抑制剂的继续研发然而有着明确的计划，将重点推进SHP2抑制剂与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时也会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。此外，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2抑制剂与KRAS的联用数据。

　　关于诺诚健华

　　诺诚健华成立于2015 年，是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，于2020 年3 月在港股上市。公司是一家以自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域的药物研发。

　　2022 年，公司营业收入达到约6.25亿元，其中奥布替尼收入约5.66 亿元，较上年同期上涨163.6%，主要由于奥布替尼纳入国家医保后加速放量；2022 年研发费用为6.39 亿元，剔除上年支付Incyte 首付款影响，研发费用同比上涨29.0%，主要是临床试验不断增加等；公司现金和现金等价物从2021 年年底的65.92 亿元增至2022年年底的90.56 亿元，同比上涨37.4%，增长主要来自于科创板上市募资；公司总资产2022 年达到103.21 亿元，相比2021年上涨39.5%；按非香港财务报告准则（Non-HKFRSs）计算，即扣除外汇及股份补偿影响，2022 年度亏损为4.74亿元。

　　目前，公司已有BTK 抑制剂奥布替尼、CD19单抗Tafasitamab 两款药物上市，且还有多个适应症处在临床开发阶段；未上市管线中，TYK2 抑制剂ICP-332、FGFR抑制剂ICP-192 等创新药正在有序推进中。

　　诺诚健华创新药管线梳理

　　

　　1、奥布替尼

　　奥布替尼是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病；2020年12月，在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症。2023年4月，该药物获NMPA批准用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，为中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。

　　2023年5月，在血液学顶级刊物《Blood》发表奥布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的临床研究结果，显示独立评审委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）为81.1%，其中完全缓解率（CR）为27.4%，部分缓解率（PR）为53.8%。研究者评估的ORR和CR分别为82.1%和34.9%。

　　此外，奥布替尼治疗复发/难治性MCL患者获得了快速疗效，中位反应时间（TTR）为 1.9 个月。中位反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为22.9个月和22.0个月。尚未达到中位总生存期（OS），24个月的OS率为74.3%。奥布替尼展现了良好的安全性和耐受性。

　　2023年6月，诺诚健华在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布了奥布替尼的最新临床数据。在复发/难治性MZL患者中，中位随访时间22.3个月，IRC评估的总缓解率（ORR）为57.8%，中位持续缓解时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）分别为34.3个月和36.0个月，12个月的PFS率和总生存率（OS）分别为84.3%和91.5%。此外，奥布替尼治疗复发/难治性MZL耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAE）多为1级或2级。

　　2、Tafasitamab

　　Tafasitamab是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，已获美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）有条件批准与来那度胺联合治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性DLBCL患者。

　　2023年4月，Incyte携手MorphoSys联合公布了L-MIND II期研究的最终五年随访数据，显示tafasitamab联合来那度胺，之后tafasitamab 单药治疗，为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 成人患者提供了长期且持久的缓解。截至2022年11月14日，显示总缓解率 (ORR) 为 57.5%，其中完全缓解率（CR）为41.2%，部分缓解率（PR）为16.2%。

　　3、ICP-332

　　ICP-332是一款高效、高选择性的新型TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。目前已完成I期临床试验，启动特应性皮炎（AD）II期临床研究。

　　4、Gunagratinib（ICP-192）

　　Gunagratinib是一款高选择性不可逆 FGFR 抑制剂，有望治疗FGF/FGFR通路异常的多种适应症。2023年1月，一项用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性的FGFR基因异常的胆管癌患者的 IIa 期剂量扩展研究显示，在完成至少一次肿瘤评估的17例胆管癌患者中，总缓解率（ORR）为52.9%，疾病控制率（DCR）为94.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.93个月（数据截止时尚未达到）。Gunagratinib安全性和耐受性良好。

　　5、ICP-B05

　　ICP-B05（CM369）是一款靶向抗趋化因子受体8（CCR8）的单克隆抗体，能够选择性清除肿瘤微环境中的Treg，比其他免疫疗法更具特异性。ICP-B05与Treg上的CCR8特异性结合，并通过ADCC作用清除免疫抑制性Treg，以解除TME中的肿瘤抑制，而不对外周组织产生影响。2023年2月，双方合资公司天诺健成宣布，ICP-B05（CM369）已在中国完成首例受试者给药。

　　参考资料

　　1、公司官网

　　2、安信证券

　　3、公众号：药渡Daily、BIG生物创新社

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