非瓣膜性房颤中医核心证候指标集的构建

　　自核心结局指标集的概念被介绍到国内以来，已受到越来越多研究者的重视。截至2020年9月，在COMET数据库中，可以检索到40余项国内研究者注册或参与的核心结局指标集项目，其中中医药相关研究有30余项。虽然大多数研究者达成共识，认为中医药领域研究应该构建能体现中医特色的核心结局指标集，但对于核心指标集如何体现中医特色指标则很少提及。

　　目前公开发表的中医药领域核心结局指标集研究较少。若在研究中没有突出中医特色，即使在原始结局指标清单中列出了“中医证候”相关指标，也可能在共识过程中被专家忽略[]，以至于在中医临床研究中进行中医证候评估时仍缺乏标准。本研究团队在前期提出了“中医核心证候指标集”的概念和研究思路，并将其作为中医药领域核心指标集研究的一部分应用到相关研究中[-]。中医核心证候指标集指特定疾病最常见的证候类型及在同类中医临床研究中，每种证候应当报告的核心症状/体征。本文将以非瓣膜性房颤为例，介绍中医核心证候指标集的构建流程，以期为相关研究者提供思路与借鉴。

　　本研究是非瓣膜性房颤中医临床研究核心结局指标集项目的一部分，该项研究已在COMET数据库（http://www.comet-initiative.org/studies/details/941）中注册，研究方案可公开获取[]。本项研究已获得北京中医药大学东直门医院伦理委员会许可（DZMEC-KY-2017-81）。

　　通过系统评价和病例回顾研究初步形成非瓣膜性房颤中医证候名称数据集。

　　① 检索策略：计算机检索CNKI、WanFang Data和Sinomed数据库，搜集有关房颤相关的中医临床研究、证候相关研究，检索时限为1997年1月1日～2017年6月1日；② 纳入标准：非瓣膜性房颤的所有中医研究文献（包括随机对照试验、观察性研究、病例报告、房颤证候相关研究）；③ 排除标准：无法提取证候名称的研究、综述；④ 数据提取内容：第一作者、发表时间、中医证候名称、中医证候诊断标准、病例数。另在相关指南及行业标准中获取有关心悸的证候名称。将以上研究中获得的证候名称进行提取、总结，形成中医证候名称原始清单。

　　对北京中医药大学东直门医院2012年1月～2017年9月住院患者的病例资料进行回顾研究，病例资料从北京中医药大学东直门医院病案室获得。纳入患者的出院第一诊断为房颤，患者年龄为50～75岁，排除风湿性二尖瓣病变、患者做过机械或生物瓣膜置换术以及二尖瓣成形术等。提取出院诊断中的中医证候名称（若有两个以上中医辨证，仅提取第一个）及患者一般信息。根据系统评价和病例回顾获得的证候名称，参考文献标准，提取中医证候要素和证候要素靶位[,]，形成非瓣膜性房颤中医证候名称数据集。

　　根据中医证候四诊信息采集参照表，对50～75岁的非瓣膜性房颤患者进行横断面调查，通过聚类分析获得非瓣膜性房颤常见中医证候分布。

　　两名研究者从横断面调查得到的中医常见证候类型中独立提取证候要素及证候要素靶位，从非瓣膜性房颤中医证候名称数据集中选择类似的证候要素及证候要素靶位作为备选证候名称。结合临床和文献，完善聚类分析得到的常见中医证候的四诊信息，形成中医核心证候指标集调查问卷。中医核心证候指标集调查问卷首先需要对每类证候命名，之后对每类证候中相关四诊信息的重要性进行评分。采用9分Likert评分法，其中“1～3分”代表不重要，“4～6分”代表重要，“7～9分”代表非常重要。

　　在非瓣膜性房颤中医核心证候指标集调查问卷的最后有两个开放性问题，分别在证候名称选项的下面请专家写出他们认为合适，但选项中没有的证候名称；在每类证候四诊信息的最后请专家列出问卷中没有的，但可能是该类证候核心症状/体征的内容。

　　对非瓣膜性房颤中医核心证候指标集调查问卷进行2轮德尔菲调查。在核心结局指标集的研究中，德尔菲调查的参与者数量的确定并没有统一的方法[]，因此，本研究通过滚雪球的方法扩大样本量。在2轮德尔菲调查完成后，分析中医证候达成共识的情况。共识的标准如下：① 对纳入达成共识：≥70%的参与者评分7～9分，且<15%的参与者评分1～3分，则该指标应当纳入中医核心证候指标集；② 对排除达成共识：≥70%的参与者评分1～3分，且<15%的参与者评分7～9分，则该指标不应当纳入中医核心证候指标集；③ 未达成共识：以上两种情况之外。

　　共识会议的参与者主要是中医/中西医结合临床医生/研究者、方法学专家、护士和期刊编辑。共识会议的目的是针对第二轮德尔菲调查的结果进行讨论，并最终确定非瓣膜性房颤中医核心证候指标集。非瓣膜性房颤中医核心证候指标集的构建流程见。

　　初检共获得1 235篇文献，经逐层筛选，最终纳入29篇文献，检索流程及结果见。共提取28个证候名称。系统评价中纳入的房颤中医证候名称及病例数见。

　　病例回顾性研究共纳入132例患者，纳入患者的一般特征见。共提取45个证候名称，见。

　　根据非瓣膜性房颤中医证候系统评价及病例回顾性研究的结果，由2名研究者提取相关证候要素及证候要素靶位，形成非瓣膜性房颤中医证候名称数据集。

　　横断面调查共纳入123例非瓣膜性房颤患者，患者的一般特征见，中医四诊信息及其出现频次见。将患者的中医四诊信息进行聚类分析后，由2名研究者根据结果进行讨论，并咨询心血管病中医专家后，将非瓣膜性房颤的中医证候分为六大类：第一类：心悸、胸闷、唇舌紫暗、舌有瘀斑或瘀点、苔薄白、脉结、数、涩；第二类：心悸、胸闷、胸痛、喘憋、双下肢水肿、少尿、苔白腻、脉滑弦；第三类：心悸、胸闷、气短、神疲、乏力、懒言、声低、善太息、汗多、动则汗出甚、口干、口苦、烦躁易怒、失眠、头晕眼花、眼睛干涩、舌胖大、舌边有齿痕、舌淡、苔黄厚、脉沉细缓；第四类：心悸、胸闷、畏寒、恶风、面色淡白、多梦、视物不清、腰痛、尿频、苔少、脉细、脉结；第五类：心悸、胸闷、自汗、盗汗、恶心、纳少、食后腹胀、便溏、面色晦暗、舌体瘦、舌淡、苔薄白、脉弱；第六类：心悸、胸闷、头痛、健忘、耳鸣、腰膝酸软、口干、渴喜冷饮、舌有裂纹、舌红、苔少、脉沉细。

　　通过网络和信函的方式共发放76份问卷，在调查期间通过邮件、电话等形式提醒专家完成问卷。共回收61份有效问卷，回复率为80.3%。其中中医专家回复58份，护理专家回复4份。由于护理专家所占比重较小，因此，本次研究将所有专家归为一组进行分析。另外，有部分专家在开放性问题中列出了新的证候名称或问卷中没有包含的症状/体征。将新的证候名称及症状/体征加入第二轮调查问卷。

　　第二轮调查问卷除了标记每位专家第一轮评分情况外，并以柱状图的形式呈现出第一轮专家评分的分布，请专家参考其他人第一轮评分情况后，重新进行评分。本轮问卷仅发送给完成第一轮调查的专家，共61位。

　　第二轮德尔菲调查一共回收有效问卷55份，回复率为90.2%。完成两轮中医核心证候指标集德尔菲调查的专家信息见。

　　采取两种方法评估失访偏倚：① 计算完成问卷和未完成问卷专家的平均分分布情况。从可以看出，未完成德尔菲调查的专家平均评分都被完成德尔菲调查的专家平均评分所涵盖，因此，失访偏倚风险不大。② 计算完成德尔菲调查者和未完成者对每个结局指标评分的平均分。将完成和未完成德尔菲调查者的评分导入SPSS软件，首先进行正态性检验。由于所有数据均不符合正态分布（P<0.05），则进行非参数检验。结果显示，仅有第二类证候的“脉滑”显示完成德尔菲调查者和未完成德尔菲调查者的结果不一致（P<0.05）。但在第一轮德尔菲调查中，加入或不加入未完成德尔菲调查者的结果，对“脉滑”的共识程度无影响。

　　在第二轮德尔菲调查中，84%（46/55）的专家修改了第一轮问卷的评分，修改的比例从2.7%～100%不等，变化的中位数为31.5%。28.3%（13/46）的专家修改了问卷中50%以上的结局指标评分。第一轮和第二轮德尔菲调查专家评分变化比例见。从图中可以看出，大部分专家评分变化在50%以下。

　　在此次研究中，一共有82%（45/55）的专家评分的重要程度发生变化。变化的比例从1.4%～82.2%不等，变化的中位数为13.7%，仅有11.1%（5/45）的专家更改了50%以上的结局指标。但专家评分的变化对结局指标重要程度的变化影响不大（）。

　　非瓣膜性房颤中医核心证候指标集第二轮德尔菲调查达成共识的结局指标见。

　　两轮德尔菲调查结果完成后，进行面对面专家共识会议。参加共识会议的专家全部具有副高级以上职称。共识会议专家信息见。

　　针对非瓣膜性房颤中医核心证候指标集，专家经过充分讨论后认为，应简化证候分类，心肾阳虚与水饮凌心合并为心肾阳虚，心肾阴虚与气阴两虚合并为气阴两虚。由于临床上单纯的心脉瘀阻证较少见，因此该证候为气滞血瘀证更为合适。根据共识会议结果，形成最终的非瓣膜性房颤中医核心证候指标集，结果见。

　　目前，大部分的中医临床研究还是以西医辨病、中医辨证为基础的病证结合诊疗模式为主，因此，在招募患者和进行疗效评价时，都需要研究者对中医证候有较为精准的把握。然而，目前存在中医证候名称不规范[]、证候诊断不统一、证候疗效评价不标准等问题，给临床研究带来诸多困难，如同类临床研究中，同一证候使用的证候名称不一致，或者同一证候采用了不同的诊断标准。目前中医证候的疗效评价主要采用症状积分法，以上这些问题可能会导致在同类临床研究中评估同一证候疗效时，其四诊信息有一些差异。

　　本研究通过文献检索及病例回顾的方法，得到非瓣膜性房颤常见的中医证候，通过提取每个证候的证候要素及证候要素靶位，形成中医证候名称数据集。对非瓣膜性房颤患者进行横断面调查后，获得非瓣膜性房颤的常见证候分布类型，提取出每类证候的证候要素及证候要素靶位，从中医证候名称数据集中找到类似的名称，由专家为每类证候进行命名。这种方法可反映临床医师及研究者的习惯与观点。

　　在前期研究中，笔者发现不同的诊疗单位对心悸的证候分类、证候诊断均有一定差异。因此，在整合心悸的证候及四诊信息后，通过形成的四诊信息采集参照表，用于横断面调查中患者信息的采集。最后，由专家对每类证候中每个症状/体征的重要性进行评分，得到每类证候中最重要、最关键的症状/体征，形成中医核心证候指标集，用于临床研究中证候疗效的评价。临床研究中使用中医核心证候指标集，可以减少由于不同研究采用的证候诊断标准不同导致证候疗效评价指标存在差异的情况，提高中医证候疗效评价的规范性和同一性，可使不同临床研究能在系统评价/Meta分析中进行比较或合并。非瓣膜房颤多发生于中老年人，有许多患者会合并其它基础疾病，如高血压、冠心病、糖尿病等，可能会导致证候的多样性。另外，季节、地域、中医医生的经验及派别的不同都可能会影响对证候的判断。

　　在德尔菲调查中，需要将上一轮调查结果反馈给参与者。在既往研究中，有反馈上一轮次专家评分的平均值，也有反馈评分分布的情况，不同的反馈方法对专家的评分有何影响尚不清楚[]。本研究通过柱状图的方式，把每个指标上一轮次的得分情况展示出来，专家能直观地看到每个指标的每个分数有多少专家评分，可以选择修改或不修改自己的评分。本次研究中，大部分专家都在不同程度上修改了第二轮评分情况，其原因一方面可能是受工作经验、地域的影响，另一方面，也可能和专家对本研究的理解程度不同有关。因为评分的修改并不意味着结局指标的重要程度发生变化，如某个专家将某个结局指标的评分从7分修改为9分，但是该结局指标的重要性并未发生变化，都是“非常重要”，故这种变化也不会影响共识一致性。

　　本项研究所形成的非瓣膜性房颤中医核心证候指标集，主要用于规范非瓣膜性房颤中医临床研究中应该评价证候的哪些关键的四诊信息（症状/体征），对于该如何测量、在什么时候测量需要进一步研究。研究者在开展非瓣膜性房颤中医临床研究时，若研究的主证是非瓣膜性房颤中医核心证候指标集中的一种，建议在进行结局指标报告时，至少要报告该证候的核心症状/体征，以便能在同类临床研究中进行比较或合并。但是需要注意的是，中医核心证候指标集主要是应用于证候指标的报告而非诊断；使用中医核心证候指标集，也并不意味着不能报告没有纳入其中的其它症状/体征。另外，由于横断面调查的样本量较小，本项研究是否覆盖了非瓣膜性房颤常见的证候，尚需进一步研究。

　　本项研究表明中医核心证候指标集构建方法的可行性，在未来的研究中，可将其作为中医药领域核心指标集的补充，应用于相关临床研究和系统评价中，以提高证候疗效评估的一致性。中医核心证候指标集的构建方法与核心指标集构建方法略有不同，但为提高研究的透明度和规范性，也应遵循相关报告规范，如核心指标集研究方案的标准报告条目（Core Outcome Set-STAndardised Protocol Items：the COS-STAP Statement）[]，核心指标集报告规范（Core Outcome Set-STAndards for Reporting，COS-STAR）[]等。随着研究数量增多，研究经验的丰富，如有必要，也可形成适合中医核心证候指标集研究的报告规范。