保护脆弱受试者的伦理审查要点

　　1.2 脆弱群体与脆弱个体

　　通常涉及“脆弱”概念时，会同时包含群体和个体。应当避免将整个类别的所有人都视为脆弱个体，而应当更加关注个体“脆弱性”的具体特征，以便于向受试者提供针对性的保护措施。

　　例如，如果将全部精神障碍患者认定为脆弱群体，可能会增加精神障碍患者的病耻感，加剧社会歧视，而且不利于精准保护其中真正脆弱的部分患者[4] 。

　　1.3 “脆弱”的表现形式

　　“脆弱”的表现形式多种多样，可以是因为自身（相对或绝对）没有能力保护自己的利益，如在决策能力、教育、资源、体力或保护自己利益所需的其他属性上存在缺陷；也可以是因为外在环境原因（临时或永久）使得其利益不被关注或不敏感，如被边缘化、被污名化、面临社会排斥或偏见等。此外，脆弱特征可以叠加，使其更易受到伤害。如文盲残疾人为了生存沦落为乞丐[5] 。

　　1.3.1 等级关系中的脆弱个体 处于下级地位的个体，面临决策时，可能受到不正当的影响。有些期望获得优待而同意，有些担心受非难或报复而不敢拒绝，其同意和拒绝的自愿性均可能受到影响。例如，医学院校的学生（含医学、药学、口腔和护理等专业）、附属医院和实验室工作人员、研究实施现场的工作人员、医药企业雇员、军人、警察等[6] 。

　　1.3.2 缺乏自理能力或自由受限的人 收住在护理院、养老院、精神障碍院的人，由于丧失自理能力，可能与护理人员或监护人存在依赖关系，会影响其作决定的自主性。

　　强制戒毒所、收容机构或监狱的人，往往因环境的限制（甚至强制）造成其选择很少，并被剥夺了部分自由，而成为脆弱群体。

　　1.3.3 精神障碍患者 患有某种严重精神障碍的一部分患者，在其疾病的某些阶段，可能因为所患疾病导致其知情同意能力暂时受损，影响了他们的自主性。此外，精神疾病被污名化，精神障碍患者被歧视，也是影响他们自主决策的重要因素。

　　1.3.4 儿童和青少年 儿童和青少年具有独特的生理和心理特征，可能在研究中遭受伤害的风险更高。而且，他们的知情同意能力仍处于发展阶段，他们的完全行为能力受到一定程度的限制，可能无法充分保护自己的利益。

　　1.3.5 妇女 妇女通常并不被视为脆弱受试者，但在一些研究中存在其易受伤害的特定情形。例如，研究对象为女性或变性人的性工作者、被拐卖妇女、难民和寻求庇护者；研究内容为性伴侣和亲密伴侣的暴力行为；堕胎研究的所在区域，堕胎被认定为非法行为；文化背景要求妇女不得自行同意参加研究，而需要其配偶或男性亲属的许可等特定情形下，妇女可能成为研究的脆弱受试人群。

　　1.3.6 孕产妇 不能仅仅因为妊娠和分娩，孕产妇就被认为处于脆弱地位。特定情况下，孕产妇的脆弱性往往来自于其胎儿或婴儿处于需要特殊保护的风险之中。

　　1.3.7 老年人 老年人具有独特的生理和心理特征，可能在研究中遭受伤害的风险更高。而且，他们的知情同意能力处于衰退阶段，由于认知能力也可能部分受限，无法充分保护自己的利益。

　　1.3.8 其他情形 接受福利救济或社会援助者；穷人，失业者；只有参加研究才能获得医疗保健者；无家可归者，游牧民，难民或流离失所者；残疾人；所患疾病不可治愈或被污名化；急诊患者；身体虚弱者（如由于年龄与合并疾病所致）；无政治权力者；不熟悉现代医学概念的社区成员；与性取向有关的情形；无能力表达同意者。

　　1.4 脆弱性的相对性

　　需要指出，受试者的“脆弱性”存在相对性。在我们身处的电子时代，一个没有生理或心理缺陷的普通成人通常不被视为“脆弱”个体，但如果一些人首次或缺乏使用智能终端能力（通常是技术裂沟所致），在一项基于平板电脑的研究中会成为非传统意义的“脆弱群体”[7] 。

　　2

　　涉及脆弱受试者的伦理审查要点

　　2.1 总的原则

　　当研究考虑招募弱势群体和个体时，研究人员和研究伦理审查委员会必须确保采取了额外的保护措施，以保护这些群体和个体在研究过程中的权利和福祉。

　　2.2 正当性前提

　　以脆弱受试者为研究对象的研究，其正当性前提包括：研究出于脆弱群体的健康需求或优先需要，并且无法由非脆弱受试者取代。同时，应当保证脆弱群体从研究结果（包括知识、实践和干预措施）中获益[8] 。

　　2.3 默认可参加研究的原则

　　原则上，应当默认脆弱受试者有参加普通健康相关研究的权利，除非有充分的证据表明其不适合参加。这种情况下，在研究方案中必须明确地描述脆弱受试者不被招募参加研究的规定，如针对性的排除标准，并且提供伦理理由。

　　2.4 减轻脆弱性的努力

　　尽管伦理审查委员会通常只要求对特定项目中潜在受试者予以特殊保护，但研究人员应当考虑个体受试者的脆弱性原因，并采取适当措施来减轻这些因素。

　　在一些资源匮乏的国家或社区，缺医少药、少数民族、边缘化群体等可能构成群体的脆弱性成因。对群体脆弱的判断依赖于所处的环境，需要证据来证明对脆弱受试者特殊保护的需求，并努力减少这种受试者的脆弱性。

　　2.5 代理决策

　　对于知情同意能力不足者，应当采取代理决策的方式保证其利益。可以选择家庭成员、法定监护人或其他合适的代表。如果受试者存在部分知情同意能力，在代理决策者同意的前提下，应当充分尊重受试者的赞同或不赞同的决定[9] 。

　　如果实施代理决策，需要事先确认：对于知情同意能力不足者，其法定监护人已经知情同意，并且这种同意已经考虑了受试者之前形成的偏好和价值观（监护人可能有自己的利益）；应当在受试者理解能力的水平上让其参与讨论，并给予赞成或不赞成的机会（赞同参加或不赞同参加），而非仅仅无异议[10] 。

　　3

　　脆弱受试者的针对性的保护措施

　　3.1 精神障碍患者

　　3.1.1 默认具有知情同意能力 多数情况下，精神障碍患者的知情同意能力可能动态变化，常常是没有严重受损的。人们可能无法决定是否应该治疗某种疾病，但是能够决定是否享用一顿晚餐。这样的例子表明，缺乏决策能力往往与特定的时间、任务和背景相关。因此，重要的是默认精神障碍患者具有知情同意能力。

　　实际上，只有某些严重精神障碍的患者，在其疾病的某些阶段，可能因为所患疾病导致其知情同意能力暂时受损。待其知情同意能力恢复后，即应回归默认状态——具有知情同意能力。因此，如果在研究起始阶段未获得受试者的知情同意，在其知情同意能力恢复后，必须获得其本人继续参加研究的同意；或有机会选择退出研究。

　　对于长期研究，受试者的认知功能可能发生波动，可根据研究风险实施动态的知情同意（增加知情同意的次数）。需要谨记，精神或行为障碍的诊断并不代表患者没有能力给予知情同意。受试者本人意愿与其监护人不一致时，应当尊重受试者本人的决定（即使其决定可能不是最佳选择）[11] 。

　　3.1.2 精神障碍患者的能力评估 一般而言，能力或决策能力取决于理解相关材料信息、明了自身状况、理性分析治疗方案的选项及其后果、沟通和正确表达意愿，以及作出与之一致决定的能力。由于罹患精神障碍，患者可能在知情同意能力上存在不足。如果存在这种情况，研究人员应当充分评估受试者的决策能力。确有不足者，应定期检查[12] 。

　　迄今为止，尚无常规的能力评估指南或规范。常见的一些能力评估工具有：霍普金斯能力评估测试（Hopkins competency assessment test,HCAT）、麦克阿瑟知情同意能力评估工具（MacCAT）、知情同意能力临床检查评估表（semi-structured inventory for competence assessment）。以HCAT为例，这是一个帮助临床医生评估患者能力的测试。要求研究对象阅读关于解释知情同意过程和委托书的短文，并针对短文完成6个问题（是非题或填空题）。计分从低到高为0分~10分，分界值为3分，≤3分提示缺乏能力。该测试简单快速，敏感度和特异度均很高[13] 。

　　3.1.3 尊重受试者赞成或不赞成的意愿 如果受试者知情同意能力受损，应在其理解能力的水平上让他们参加研究讨论，并且应给予他们赞同参加或不赞同参加研究的公平机会。这也称为获得受试者的赞成或不赞成。赞成指响应或赞同一种同意想法的过程，而不仅仅是无异议。

　　通常，受试者拒绝参加或明确反对参加研究的意愿必须得到尊重。除非在特殊情况下，研究范围之外无法获得所需治疗，此前研究证实存在显著获益，医生和法定监护人均认为参加研究是知情同意能力受损的精神障碍患者可获得的最佳医疗选择，方可推翻其反对意见。如果受试者在知情同意能力完整时，事先作出是否参加研究的指示（同意或拒绝），则应遵守该意愿。如罹患一些周期性发作的疾病：双相障碍、癫痫发作等。

　　3.1.4 试验性临床医疗 试验性临床医疗一般指通过临床观察某种干预措施的有效性、安全性及其影响因素，整体分析该治疗手段对患者的风险与获益，从而决定是否应当推广应用。作为潜在的脆弱受试者，不宜在精神障碍患者人群中开展可以在普通健康人群或其他人群中开展的试验性临床医疗。因此，《精神卫生法》规定：禁止对精神障碍患者实施与治疗其精神障碍无关的试验性临床医疗。

　　3.1.5 提供心理咨询服务 当研究内容不可避免地涉及心理创伤体验时，应当提供针对性的心理咨询服务，并且在方案和知情同意书中书面说明。

　　3.1.6 隐私保护 一些特殊行为学研究中，签署知情同意书对受试者的隐私构成威胁时（如暴力、强奸、艾滋病的调查和访谈；涉及性工作者或吸毒的社会和行为学研究等），在知情同意的前提下，可以豁免受试者签署知情同意书或允许签署代码。

　　3.2 无知情同意能力者

　　对于无知情同意能力者参与研究，如果具有潜在个人获益，风险必须最小化，预期潜在个人获益应超过风险。如果没有潜在个人获益，需满足以下两个条件：（1）如果研究对象既包括有知情同意能力者，又包括无知情同意能力者，应该首先在前者中进行研究，除非如果没有后者参加就无法获得所需的数据；（2）风险必须最小化，并且风险程度不得超过最小风险。

　　如果上述研究的社会价值令人信服，并且该研究不能在具有知情同意能力者中进行，伦理委员会可以允许风险稍高于最小风险。

　　允许为受试者提供没有潜在个人获益、但不超过最小风险的研究程序。特殊保护措施可以设计为促进自愿的决定，限制违反保密规定的可能性，并以其他方式保护受伤害风险增加者的利益。

　　3.3 儿童和青少年

　　3.3.1 区分不同年龄 研究涉及6周岁~8周岁学龄儿童时，建议口头告知并获取其赞成；涉及8周岁以上儿童且能做出书面同意者，应予儿童版知情同意书并获取其本人的书面同意。16周岁以上者，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人。

　　应综合评估儿童和青少年的理解力，对于可以理解知情同意的含意但尚未达到获取知情同意赞同年龄的儿童，应根据儿童发育、智力程度在允许范围内征求儿童本人参加研究的意愿。

　　需要指出，儿童和青少年的知情同意贯穿研究整个过程，任何可能影响儿童受试者继续参加意愿的信息都应及时提供给受试者及其监护人；较长周期的研究项目应当在进行过程中判断儿童的成熟度，当儿童成长或长大为能表达赞同或知情同意时，应再次获取儿童受试者的书面赞同或知情同意：（1）参与研究时不足8周岁而在研究过程中年满8周岁的儿童，应在年满8周岁时重新获得书面赞同；（2）已签署书面知情同意书，但原知情同意书不能涵盖现年龄阶段的，应重新获取知情同意；（3）儿童受试者达到了签署知情同意的条件，则需要由本人签署知情同意之后方可继续研究[14] 。

　　3.3.2 知情同意的实施要求 儿童和青少年作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书。当儿童有能力作出同意参加研究的决定时，还应当征得其本人同意。

　　如果儿童受试者本人不同意（或不赞成）参加研究或者中途决定退出研究时，即使监护人已经同意参加或者愿意继续参加，也应当以儿童受试者本人的决定为准（包括“故意的反对”）。除非在严重或者危及生命疾病的治疗性临床试验中，研究者和其监护人认为参加研究是其仅有的治疗机会，研究的干预措施预示有效，且没有令人满意的替代疗法，这时其监护人为了儿童的获益可以不顾其反对。

　　应给儿童和青少年及其监护人足够的时间考虑。儿童对研究的理解能力与年龄及思考时间有关；应注意知情同意场所及告知语言，如选择较为安静、私密的场所，与年龄相适应的熟悉环境，语言应适合儿童的思考角度、理解能力。

　　研究者获取知情同意时应注意儿童和青少年的监护人态度、自主能力与意愿，应辨析监护人是否因预期通过参加研究获得利益，而影响对儿童权益的正确判断，辨析父母或监护人是否担心因拒绝参加研究而受到医务人员报复或歧视，而对其决策产生不当影响；应辨析监护人是否具有自主决定的能力[15] 。

　　研究者获取监护人的知情同意时需核实其身份。必要时，需存档受试者出生证明、家庭户口簿、身份证等证明材料。

　　研究者应当在病历中书面记录儿童及其监护人知情同意的内容及过程。无书写能力的儿童的口头赞同需有知情同意的过程记录。

　　通常，父母是未成年子女的监护人。未成年人的父母已经死亡或者没有监护能力的，由下列有监护能力的人按顺序担任监护人：（1）祖父母、外祖父母；（2）兄、姐；（3）其他愿意担任监护人的个人或者组织，但是须经未成年人住所地的居委会、村委会或者民政部门同意。

　　3.3.3 特殊保护 儿童处于快速生长发育阶段，应充分考虑并循证评估这些特殊性：（1）参与研究影响儿童生长发育的可能性；（2）药物等干预措施的累积效应，对儿童影响的时间长度和程度；（3）参与研究是否需终止或推迟常规治疗，如对其疾病或健康有显著影响，应不纳入研究或提前退出研究。

　　预期研究可能对生长发育或生殖有影响，应制定针对性的长期随访计划。

　　应考虑研究结束后治疗药物的可获得性，及其对家庭经济负担和/或不便。

　　严密的全过程监测，制定退出和终止研究的标准。研究团队应具备与研究方案相适应的儿科专业人员配备、儿科医疗设施及急救设施、其他安全保障措施等。提供给儿童受试者的医疗措施应充分适当[16] 。

　　3.3.4 豁免父母知情同意 如果没有豁免父母的知情同意，研究将不可行或无法实施，该研究具有重要的社会价值，且该研究对受试者构成的风险不超过最小的风险时，经伦理委员会审查同意，可以豁免（有时为暂时豁免）父母的知情同意。

　　例如，研究涉及调查青少年对性行为或使用娱乐性药物（毒品）的信念和行为；涉及家庭暴力、性传播疾病、怀孕、堕胎或虐待儿童。这些情况下，父母对研究的认识可能会使儿童或青少年面临被父母质疑，恐吓甚至身体伤害的风险。这种情况下，必须采取特殊的保护措施。包括邀请独立的儿童利益代言人参与知情同意。孩子也可能被要求选择一位不参与研究项目、能够代表孩子利益的亲戚，可信赖的朋友或家庭医生作为父母的替代。同时，为参加研究的儿童和青少年提供独立的心理和医疗支持。如果在某些社区难以实现这个要求，研究人员必须具备足够的资格来帮助需要医疗和心理支持的儿童和青少年[3] 。

　　3.4 孕产妇

　　3.4.1 强调必要性 孕产妇（含哺乳妇女）的脆弱性往往来自于其胎儿或婴儿，因此需要特别强调其参与研究的必要性：以非孕产妇人群为研究受试者，不能实现预期的研究目的。

　　此类研究目的必须是为了解决孕产妇和/或其胎儿或婴儿的健康需求，并且对孕产妇和/或其胎儿或婴儿可能产生的风险不大于最小风险。当研究的社会价值令人信服，并且该研究不能在非孕产妇妊娠中进行，伦理委员会可以允许风险稍高于最小风险。

　　孕产妇和/或其胎儿或婴儿应当从研究中直接获益，并且可以获得诊断、治疗和/或预防妊娠相关疾病的知识，有助于提高孕产妇和/或胎儿或婴儿群体的健康。例如，妊娠期生理学研究、妊娠期特有疾病研究、产前检查技术，以及宫内胎儿畸形矫正研究等。

　　以孕产妇为受试者的临床研究应当考量该研究对孕产妇和胎儿/婴儿（以及由胎儿/婴儿长成的人）可能的风险、获益与伤害。特别要关注研究是否会给孕产妇和/或其胎儿或婴儿带来不可逆、严重的伤害。

　　以孕产妇为受试者的临床研究应当具有临床前研究和动物实验的可靠数据，特别是致畸、致突变的可靠证据，并且具有从以非孕产妇人群为受试者的研究中获得的有效性与安全性的可靠数据。

　　对于药物或者其他干预性临床研究，尽管进行了长期的动物实验，但并不能保证这些干预措施肯定不会致畸和/或致突变。因此，对于此类研究，研究者和伦理委员会应当极为审慎地考量其必要性和合理性。

　　3.4.2 知情同意的实施要求 绝不允许由另一人的许可取代孕产妇（含哺乳妇女）的个人知情同意。

　　孕妇是对她本人和她的胎儿接受研究风险作出最终决定的人。如果她愿意，可以与胎儿父亲协商，但后者不应拥有决定权[3] 。

　　产妇（含哺乳妇女）的研究，涉及其婴儿时，通常需要征询父亲的意见。如果母乳喂养的婴儿通过摄入母乳而可能暴露于研究产品，或不清楚婴儿是否会暴露，此类研究还应根据“涉及儿童和青少年的研究”的伦理规则进行，如是否对儿童和青少年的健康需求有益。

　　孕产妇应当被充分告知：研究对孕产妇及其胎儿/婴儿的风险；研究对孕产妇（包括未来生育能力）、妊娠、胎儿和未来后代的风险；所采取的潜在个人利益最大化和风险最小化的措施；如果有关风险的证据是未知的或不确定时，应向孕产妇披露；在胎儿或婴儿畸形的病例中往往很难确定其因果关系[17] 。

　　3.4.3 特殊保护 针对孕产妇的研究开始前，应审慎考虑现有的最佳相关数据。只有对临床前妊娠动物模型研究、非孕妇的研究、回顾性观察研究和妊娠登记中所获得的最佳数据仔细考虑之后，才能启动孕产妇和哺乳妇女的研究。

　　在文化信仰更重视胎儿而不是妇女的生命或健康的群体或社会中，妇女可能会受到参加或不参加研究的限制，应建立特殊的保护措施，以防止不适当地诱导孕产妇参加研究。

　　在研究方案中应当包括对于孕产妇的严格保护措施，保证她们在参加研究过程中应当享有的权利和福祉。研究者和伦理委员会应当注意，在任何研究中，对孕产妇安全与健康的考虑应当优先于其他可能的获益。研究方案中应当包括招募孕产妇的理由，说明已采取所有潜在个人利益最大化和风险最小化的措施，对妊娠结果的监测计划，包括监测孕产妇健康、孩子近期和远期健康状况等。

　　对于终止妊娠的受试者，研究人员应当充分告知终止妊娠的相关信息，包括终止妊娠的时间、可以采取的方法和措施，以及可能的风险和伤害，确保终止妊娠所致风险最小化。如果可能涉及放弃怀孕，应当事先评估并保证妇女能够安全、及时与合法地堕胎。

　　应当避免孕产妇因受到胁迫或不当影响而参加研究，特别强调孕产妇决策时的独立性和自主性[18] 。

　　3.5 老年人

　　3.5.1 老年人的特点 随着年龄的增长，老年人机体活动减退、生物效能减低、环境适应能力减弱、器官应激能力衰退。由于存在这些生理心理的特殊性，老年人参加临床研究，伦理审查上应有特殊考量，以保护其基本权益与临床研究的科学价值和社会价值。

　　联合国老年人标准：发达国家65岁以上，发展中国家60岁以上。我国《老年人权益保障法》规定，凡年满60周岁的中国公民都属于老年人。但并非所有老年人都属于脆弱受试者。脆弱性可能来自于生理或心理的衰退；也可能来自于社会层面的“相对弱势”，如难以跟上时代的步伐，感觉被孤立、被淘汰。因此，当老年人因高龄等因素丧失或缺乏能力维护自身权利和利益时，才成为脆弱受试者。

　　如果老年受试者存在理解能力减退的现象，研究者应充分告知知情同意内容以确保受试者完全理解，尽量使用易于理解的词语，避免大量使用医学专业术语，对于受试者的提问耐心回答。

　　对于生活不能自理，需要有陪护人员的受试者，同时应征得陪护人员的知情同意，以保证研究顺利开展。包括如何遵循医护人员的告知、受试者的隐私保护、受试者日常生活照顾、受试者的自主权、保密条款等。

　　部分老年受试者由于体衰、多病共存等诸多问题导致焦虑、自卑、抑郁等负面情绪，会产生对主管医务工作者的依赖感。当主管医生作为研究者向其发出参加研究的邀请时，受试者可能不愿拒绝而被迫表示同意。这种情况下，原则上应由一个适当的有资格且完全独立于这种依赖关系之外的人来获取知情同意。

　　但某些情况下，由主管医务工作者为受试者提供信息具有优势（最了解患者状况）。这种情况下，为了减少依赖关系的影响，需采取一些保护措施：（1）坦诚告知受试者主管医务工作者的双重身份，即同时作为负责治疗的医务工作者和研究者；（2）必须强调参加研究的自愿性质，以及拒绝或退出研究的权利；（3）必须向受试者保证，无论他们参加或拒绝参加，都不会影响他们应享有的权益；（4）伦理委员会可以要求知情同意时，必须有一个中立的第三方在场，以减轻受试者因依赖造成的影响。

　　3.5.3 特殊保护 随着年龄的增长，与青壮年相比，老年人在药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面都可能发生改变。如老年人肝肾代谢功能降低，可能引起药代动力学上的差异，导致出现一些青壮年不会发生的药物不良反应，因此，需要明确相应不良反应的处理预案，包括如何监测和随访，以及如何调整干预措施和对症处理的规定。

　　随着年龄的增长，老年人存在着不同程度的器官功能衰退，大多数伴有慢性病，长期合并使用药物的比例会逐年上升，因此需要采取针对性措施予以应对。

　　临床研究招募通常会排除依从性差、所患疾病复杂的受试者，以避免干扰因素影响后期数据的分析与结果评估。这会产生选择性偏倚，造成招募人群缺乏代表性。而高龄老年人往往存在这种问题而被研究排除，从而无法享用研究成果。因此，应当避免为追求“试验风险”最小化而排除有代表性的老年人群体。伦理委员会审查老年人的权利和福利是否需要特别的保护，如有必要，必须把对这部分受试者的安全保证措施纳入审查范围。例如，某临床研究要求排除高龄老年人（85岁～95岁），需要提供充分的科学理由，同时增加风险评估。

　　老年人由于存在生理、心理和社会需求上的特殊性，当作为受试者参与临床试验时应给予特殊的医疗保护。应注意观察老年受试者细微的行为语言，满足其自尊需要；耐心解答老年受试者的疑问；多种方式减轻老年受试者焦虑、孤寂情绪等。确保老年受试者的权利和尊严，避免不必要的伤害[20-21] 。

　　参考文献

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　　原文标题：“保护脆弱受试者的伦理审查要点”，发表于《医学与哲学》杂志2020年第41卷第14期，12页-18页