睡眠相关过度运动性癫痫家系的基因突变与临床分析

　　睡眠相关过度运动性癫痫（Sleep-related hypermotor epilepsy，SHE）是一种主要在睡眠中发作的局灶性癫痫，其特征是复杂的、常为奇异的运动行为或持续的肌张力障碍姿势，既往称为夜间额叶癫痫（Nocturnal frontal lobe epilepsy），首次于 1981 年报道[]。该病是一种罕见的综合征，其发病率约 1.8/100 000，符合罕见病的定义[]。由于该癫痫发作时临床变现不典型，给医务人员及研究人员造成了困扰。由于 SHE 发作于睡眠中，2014 年 9 月在博洛尼亚举行的共识会议上，正式将其更名为 SHE[]。SHE 包括散发性和家族性［常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫（ADNFLE）］，以散发性为主[]。SHE 的主要特征是发作突发突止的，通常是短期的（<2 min），有不同的运动模式。SHE 发作类型包括阵发性觉醒、夜间阵发性肌张力障碍和阵发性夜间游荡。阵发性觉醒是以短暂和突然的复发性运动性阵发性行为为特征；夜间阵发性肌张力障碍是具有复杂肌张力障碍运动特征的运动性发作；阵发性夜间梦游主要表现为刻板、激动的梦游症。同一例患者可以仅表现出一种发作类型，也可以是两种或三种类型共存[, ]。SHE 的发病原因目前尚不清楚，主要与周围环境、自身因素及遗传等相关[]。诊断 SHE 主要依据病史和临床症状，根据专家共识和三级研究制定 SHE 诊断确定性标准，分为 3 个级别：见证（拟诊）SHE、视频记录（临床诊断）SHE 和视频脑电图记录（确诊）SHE[]。由于癫痫大多数只发生在睡眠中，且 SHE 患者大多对药物治疗反应良好，人们一直认为该癫痫是一种良性癫痫[]。然而，部分文章报道 SHE 可能对患者的日常生活产生不好的影响。SHE 患者频繁的癫痫发作严重影响睡眠质量和生活质量，甚至可能导致癫痫发作的恶性循环[]。事实上，由于不典型的癫痫发作，误诊、漏诊在 SHE 患者中很常见。最近一项大型队列研究中，53.7% 的 SHE 病例在（12.8±10.1）年后被确诊[]。大多数患者对药物反应良好，该病主要以药物治疗为主，卡马西平被认为是首选治疗药物[, , ]。奥卡西平是卡马西平的一种 10-酮类衍生物，通过阻断神经细胞离子通道而发挥抗癫痫作用。作为一种新型抗癫痫药物，主要用于成人或儿童的癫痫治疗，疗效好，不良反应较少[-]。然而，约 30% 的患者对抗癫痫药物是耐药的，可以通过手术治疗[]。随着康复医学的发展，相关文献报道神经刺激技术可减少癫痫发作频率和改善严重程度，已经成为难治性癫痫的有效方法[, ]。

　　目前发现的与 ADNFLE 相关的主要突变基因是 CHRNA4、CHRNA2、CHRNB2 和 KCNT1，分别编码神经元烟碱乙酰胆碱受体的 α4、α2、β2 亚基和钾通道亚基[-]。DEPDC5 和 NRPL2、NRPL3 是 mTOR 抑制性 GATOR1 复合物的组成部分，在经典 mTOR 复合物 mTORC1 的激活中起着重要作用[, ]。在这三个组成部分中出现任何的异常都有可能导致局灶性癫痫发生[, ]。DEPDC5 突变是可引起多种类型的局灶性癫痫，包括常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫（ADNFLE）、家族性颞叶癫痫（FTLE）和家族性局灶性变灶性癫痫（FFEVF），由 DEPDC5 突变引起的癫痫占比率为 12%～37%[, ]。在 30 个患有 ADNFLE 的欧洲家族的先证者中报告了 DEPDC5 的三个无义突变（p.Arg487*、p.Arg1087*和 p.Trp1369*）[]。DEPDC5 突变即可致病灶性性癫痫，也可致非病灶性癫痫，即使在同一家族，也可出现不同的癫痫[]。并且，根据临床反应，78% 的 DEPDC5 突变患者会出现耐药[]。

　　KCNQ2 基因负责编码电压门控钾通道亚单位，形成介导毒蕈碱调节钾电流（M 电流）的异多聚体通道[]。KCNQ2 突变与多种癫痫相关，包括典型的良性家族性新生儿癫痫（BFNS）、新生儿或早期婴儿癫痫相关的肌酸血症，以及与外周神经兴奋性相关的未知名癫痫[-]。KCNQ2 突变也与早期癫痫性脑病相关[]。然而，迄今为止，与 KCNQ2 基因突变相关的 SHE 病例，包括 ADNFLE，尚未有报道[, ]。

　　本研究主要描述了一对患有 SHE 的父子。对该家系中进行基因测序以确定致病基因，并为 SHE 基因型-表型相关性提供解释，并增加了睡眠相关过度运动性癫痫的基因突变谱。

　　本研究的先证者是 2017 年 12 月就诊于温州医科大学附属第二医院的男性患儿（患者 1，Ⅲ-1）。患者 1 首次因“夜间反复肢体不自主运动”来我院门诊，我们了解了患者 1 家族史，患者 1 的母孕史以及生长发育史。当问及家族史时，得知患者 1 的父亲（患者 2，Ⅱ-3）有癫痫病史，同时也对患者 2 的母孕史、生长发育史进行了采集。同时对患者 1 和患者 2 发作形式进行详细了解。

　　患者 1、患者 2 进行一般的体格检查以及神经系统的查体，包括肌力肌张力、生理反射、病理征、脑膜刺激征。

　　完善生化免疫检查，如肝肾功能、电解质、心肌酶谱、免疫功能等检查。脑电图及影像学检测：完善脑电图、头部磁共振成像（MRI）等检测。还对患者 1 进行智商评估，采用的是韦氏智力量表。韦氏智力量表第三版（WAIS-Ⅲ）适合四岁以上的儿童，认为是评估其智商（IQ）的最常用的量表之一。量表分为言语量表和操作量表。语言量表包括知识、分类、算术、词汇和理解。作业规模包括制图、动物房、方块图、图形拼接和编码[]。最终得分基于英国 WAIS-Ⅲ 评分标准[]。结果用智商（IQ）表示，80 分为智力低下与正常值的界限。社会功能缺陷筛选量表，来源于 WHO 制定的功能缺陷评定量表。该量表主要用于评定社区精神病人的社会功能缺陷程度，是进行精神医学调查中，常用的评定工具，适用于 15～59 岁之间。评定时由经过培训的评定员，主要采取对知情人的询问。主要包括 10 个评定项目：职业和工作、婚姻职能、父母职能、社会性退缩、家庭外的社会活动、家庭内活动过少、家庭职能、个人生活自理、对外界的兴趣和关心、责任性和计划性，每项的评分为 0～2 分，0 分为无异常或仅有不引起抱怨或问题的极轻微缺陷，1 分为确有功能缺陷，2 分为严重功能缺陷。

　　明确患者诊断，根据患者的诊断给予药物治疗。并对患者的治疗效果进行跟踪。

　　本研究有两例受试者（患者 1 和患者 2），患者 1 的父母及家庭成员均知情同意本研究。本研究获得了患者 1 的父母的书面同意。本研究经温州医科大学伦理委员会同意，并且承诺对个人隐私保护。且调查组成员以及其他研究有关负责人员有取得书面知情同意的权利，同时对还未成年的参与者和其父母亲关于这项研究的原因，并且对该研究可能涉及的危害性进行说明。在进行研究的过程中，受试者可以凭自己的意愿，随时因为各种原因或理由拒绝或退出本研究。

　　考虑到患者 1 和患者 2 是父子关系，且二者在均在夜间睡眠中有异常表现，我们对患儿及其父母进行了基因检测。采集患儿及其父母的外周血，用 Qiagen FlexiGene DNA Kit 提取试剂盒（货号 512206，德国 Qiagen 公司）提取血标本基因组 DNA，储存在 ?20°C（中国北京康旭医学研究所）[]。通过 Nanodrop 2000 超微量分光光度计（美国 Thermo Fisher Scientific 公司）检测 DNA 的含量，以便保证其基因组 DNA 的 OD 260/280 范围在 1.8～2.0，500 ng/ul>DNA 浓度>100 ng/ul，基因组总量大于 3.5 ug，另外还需利用琼脂糖电泳对基因组的完整性进行检测。利用数据库 OMIM 以及 HGMD，选择了与各种类型的癫痫遗传病的相关性的基因，通过 Agilent（美国 Agilent 公司）SureDesign 进行设计工具，设计针对目标基因外显子及侧翼序列（±10 bp）的靶向捕获探针，定制专门的目标基因捕获试剂盒。采用 SureSelect Target Enrichment System 目标序列富集试剂盒对患者的 DNA 样本制备目标基因捕获文库。把制作好的基因组 DNA 文库杂交到靶向特异性捕获文库。杂交后，通过链霉亲和素标记的磁珠捕获目标分子。在通过 PCR 加入 indexing tag 前每个 DNA 文库样本必须单独进行杂交和捕获。捕获文库与基因组 DNA 文库之间的比例是捕获能够成功的关键。使用带 8 bp index A01-H12 的 indexing 引物扩增捕获的文库，对 SureSelect-enriched DAN 文库进行 PCR 扩增。使用 AMPureXP 磁化纯化经扩增的文库。评估 indexed 文库的 DNA 质量和数量。使用 2100Bioanalyzer 仪器（美国 Agilent 公司）和 High Sensitivity DNA 试剂盒对 DNA 质量和数量进行评估。接下来，使用 NEXTSEQ 500 测序仪（美国 Illumina 公司）进行在线测序。在生物信息学分析中，GATK（v3.6）用于检测 SNV（单核苷酸变异）和 InDel（小插入缺失变异）。用 CODEX、XHMM（v1.0）和 KSCNV（Kang-Xu-Development）分析可能的 CNV（拷贝数变异）。

　　在该研究中，主要通过三个软件来预测单核苷酸突变（Single nucleotide mutations，SNVS）的有害性。SIFT：当核苷酸突变的 SIFT 值<0.05 时，表明突变对编码的氨基酸有负性作用（SIFT.bii star.edu.sg/）。Polyphen-2：当 SNV 分数为 0.85～1.0 时，表明该突变是有害的；在 0.15～1.0 之间时，表明突变属于可能有害突变；得分在 0.0～0.15 之间时，提示该突变是良性病变（genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）。MutationTaster：分数接近 1 表明该突变的核苷酸突变很有可能是致病基因（www.MutationTaster.org/）。

　　此外，我们选择同系物（兔子、马、牛、狗、人类、鼠和猴子）进行了 DEPDC5 和 KCNQ2 基因系统发育树分析，通过 MEGAX 软件检测突变氨基酸的保守性[]。

　　患者 1（Ⅲ-1，见）　男，5 岁 10 月龄，因“反复夜间肢体不自主运动”至我院门诊就诊。患儿系 G1P1，足月顺产，出生时体重 3.5 kg，否认“羊水污染、脐带绕颈”；母孕期有过轻微“感冒”病史，予“三九感冒灵”对症，否认放射性物质、毒物、宠物接触史，否认“高血压、糖尿病”病史，母孕此胎 23 岁；出生时哭声可，否认“产伤、病理性黄疸、颅内出血、脑外伤”等病史。患者 1 生长发育史基本等同于正常同龄儿童。患者 1 现为 7 岁，为一年级在读学生，成绩中等。患者 1 的父亲（患者 2）有癫痫病史。患者 1 母亲为普通公司会计师，父母非近亲婚配。发作形式：发作于夜间睡眠中，主要表现为四肢不自主运动，双手可出现“搓丸样”动作，双腿作踢腿动作，咂嘴，咀嚼，自言自语，偶会从床上坐起，无大小便失禁，无口吐白沫，无双眼凝视。

　　患者 2（Ⅱ-3，见）　男，32 岁，系患者 1 父亲，因“反复夜间抽搐”在其 12 岁时确诊为癫痫。患者 2 系 G1P1，足月顺产，出生时体重 3.2 kg，否认“羊水污染、脐带绕颈”；母孕期体健，否认“感染”病史，否认放射性物质、毒物、宠物接触史，否认“高血压、糖尿病”病史，母孕此胎 20 岁；出生时哭声响，否认“产伤、病理性黄疸、颅内出血、脑外伤”等病史。患者 2 的生长发育史与同龄人无明显异常。患者 2 为大学学历，现从事于服务业。患者 2 母亲为普通农村妇女，父母非近亲婚配，否认家族史。发作形式：发作于夜间睡眠中，初始 2 个月里患者主要表现为四肢不自主运动，咂嘴，咀嚼，双手搓手；无抽搐，无小便失禁；随后患者发作主要表现为全身抽搐，呼之不应，口吐白沫，双眼凝视，胡言乱语，小便失禁。详见。

　　神志清，精神可，五官无殊，对答切题，双肺呼吸音轻，未及明显干湿啰音，心律齐，未及杂音。肝脾未及肿大，腹平软。四肢发育正常，无畸形，四肢肌力 5 级，四肢肌张力正常，四肢腱反射（++），双侧巴氏征（?）。详见。

　　生化免疫：肝肾功能、电解质免疫指标均正常。头部 MRI（患者 1 和患者 2）：未见明显异常。脑电图：A1（2017.12.18）：异常脑电、地形图，右侧中、后颞区尖慢波发放伴扩散；A2（2018.4.16）：背景活动未见异常，右侧中后颞区尖波、尖慢波发放；A3（2018.9.30）：背景活动未见异常，本次描记未见明显痫性放电；A4（2019.6.28）：背景活动未见异常，本次描记未见明显痫性放电；A5（2020.1.22）：背景活动未见异常，本次描记未见明显痫性放电；B1（2012.9.27）：轻度异常，痫样放电；B2（2013.6.6）轻度异常，痫样放电；B3（2014.9.2）轻度异常，痫样放电；B4（2014.10.3）：异常脑电地形图；B5（2016.6.22）轻度异常，痫样放电；B6（2017.3.4）轻度异常，痫样放电；B7（2018.8.6）轻度异常，痫样放电（A 代表患者 1，B 代表患者 2，）。韦氏智力量表（患者 1，2018.6.26）：言语量表：90，操作量表：90，全量表：89。社会功能缺陷筛选量表（患者 2，2018.8.6）：职业和工作：0 分，婚姻职能：0 分，父母职能：0 分，社会性退缩：0 分，家庭外的社会活动：0 分，家庭内活动过少：0 分，家庭职能：0 分，个人生活自理：0 分，对外界的兴趣和关心：0 分，责任性和计划性：0 分，正常。

　　诊断：根据患者的主诉、临床表现、诊疗经过及辅助检查，患者 1、患者 2 诊断为“睡眠相关过度运动性癫痫”。治疗及疗效：患者 1：未进行药物治疗前，患者发作频率为 1 次/1～2 天，服用奥卡西平（剂量：0.15 g/次，2 次/天）1 个月期间，发作频率减至 1 次/周，继续以上治疗，继续随访 3 个月期间，发作频率减至 1～2 次/月；继续随访 1 年期间，患者无发作，于 2019 年 8 月将奥卡西平剂量减少（剂量：0.15 g/次，晚上 1 次），随访至今无发作；患者 2：由于患者 2 癫痫病史 20 余年，且长期于当地医院就诊，其既往用药史及发作频率不详细。患者 2 起初表现为“四肢不自主运动，咂嘴，咀嚼”，当时未就诊，刚发作第 1 个月频率为 3～4 次/月，持续数秒；在第 2 个月，患者上述症状逐渐加重，持续时间为数分钟，发作频率频繁，15 次/月，有时一晚上能发作 3～4 次，当时未予就诊治疗。直到患者出现“现四肢抽搐，双眼凝视，呕吐白沫”等症状，至医院就诊，考虑“癫痫”，予苯妥英钠（0.1 g/次，1 次/天）和丙戊酸钠（0.5 g/次，1 次/天）抗癫痫治疗，在随访的 8 年时间里，患者继续以上药物治疗，发作频率 4～5 次/年，为漏服或疲劳是发作；考虑苯妥英钠不良反应，在 2016 年期间单独用丙戊酸钠（0.5 g/次，2 次/天）抗癫痫治疗，在此 1 年内，发作频率约 10 次/年，考虑控制不佳，将癫痫药物调整为奥卡西平（0.3 g/次，1 次/天）和丙戊酸钠（0.5 g/次，1 次/天）抗癫痫治疗，随访至今的 1 余年中，发作频率为 3～4 次/年。患者 2 于 2019 年 1 月至 2019 年 10 月期间发作 2～3 次，检测血药浓度提示明显低于正常值，于 2019 年 10 月将药物剂量调整为奥卡西平（0.3 g/次，2 次/天）和丙戊酸钠（0.5 g/天，1 次/天）），随访至今无明显发作。血药浓度测定：患者 1：奥卡西平（2018.5.27）：5.200 ug/mL，奥卡西平（2018.6.26）：7.666 ug/mL，奥卡西平（2018.9.5）：6.990 ug/mL，奥卡西平（2018.12.30）：7.200 ug/mL，奥卡西平（2019.6.27）：5.207 ug/mL；患者 2：奥卡西平（2019.6.26）：3.525 ug/mL，奥卡西平（2019.10.11）：0.2 ug/mL（奥卡西平血药浓度参考值范围：10～35 ug/mL）。患者 1 和患者 2 的用药情况详见。

　　通过基因检测发现患者 1 存在 DEPDC5（c.484-1del；c.484_485del）和 KCNQ2（c.1164A>T）基因杂合突变。c.484-1del（编码区第 484 号核苷酸前内含子中倒数第 1 位核苷酸缺失）的杂合核苷酸变异，为剪切变异（见）；c.484_485del（编码区第 484_485 号核苷酸缺失）的杂合核苷酸变异，该变异导致从第 162 号氨基酸缬氨酸开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第 18 个氨基酸终止（p.Val162GlyfsTer18），为移码变异（）。c.1164A>T（编码区第 1 164 号核苷酸由 A 变为 T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第 388 号氨基酸由亮氨酸变为苯丙氨酸（p.Leu388Phe），为错义变异（）。我们发现患者 1 的父亲（患者 2）存在同样的基因突变，且突变位点相同，即 DEPDC5（c.484-1del；c.484_485del）和 KCNQ2（c.1164A>T）基因杂合突变，患者 1 的母亲则未发现以上异常。通过 Sanger 测序验证以上变异，从 DEPDC5 的 Sanger 测序峰中可见患者 1 和患者 2 在其突变后出现了乱峰，这会导致蛋白质严重损害，而患者 1 的母亲则没有乱峰；从 KCNQ2 的 Sanger 测序峰中可见患者 1 和患者 2 出现套峰，而患者 1 的母亲则无套峰（）。CODEX 和 XHMM 分析未发现可疑的 CNV 变异。

　　为了阐述本研究中发现的基因突变，利用 In silico 工具来评估突变的基因的致病性。由于这三个软件（SIFT、Polyphen-2、MutationTaster）是预测单核苷酸突变，DEPDC5 基因存在 c.484-1del（编码区第 484 号核苷酸前内含子中倒数第 1 位核苷酸缺失）和 c.484_485del（编码区第 484_485 号核苷酸缺失）突变（p.Val162GlyfsTer18），所以不能对剪切变异和移码变异进行预测，因此没有预测结果。而 KCNQ2 只是 c.1164A>T 的核苷酸变异，该变异导致第 388 号氨基酸由 Leu 变为 Phe（p.Leu388Phe），在致病性评估结果中，SIFT 软件预测表明 c.1164A>T 突变有可能致病，Polyphen2 软件预测不太可能致病，Mutation Taster 软件预测不太可能致病（）。

　　此外，高度保守的氨基酸序列具有非常重要的作用，尤其是在维持蛋白质结构与功能方面[]。因为基因突变可影响氨基酸，从而影响蛋白质的结构与功能，从而导致一系列变化甚至疾病。由于 DEPDC5 基因突变的复杂性，我们从兔子、马、牛、狗、人类、鼠和猴子选择了 162 号氨基酸缬氨酸和其后的 18 个氨基酸，进行同源物的序列比对，分析氨基酸的保守性。同样从兔子、马、牛、狗、人类、鼠和猴子选取 KCNQ2 基因对应的第 388 号亮氨酸及其前后的 10 个氨基酸进行同源物的序列比对（）。通过同源物的多序列比对发现 DEPDC5 和 KCNQ2 基因突变位点所导致的氨基酸均相同，说明突变位点所对应的的氨基酸具有高度保守性，也就是说 DEPDC5 基因对应的第 162 号氨基酸缬氨酸及其后的 18 个氨基酸以及 KCNQ2 基因对应的 388 号氨基酸在蛋白结构中具有重要意义，即 DEPDC5 的突变位点（c.484-1del；c.484_485del）和 KCNQ2 突变位点（c.1164A>T）具有重要意义。

　　首先，睡眠相关过度运动性癫痫是一种罕见的疾病，其患病率低至 1.8/10 万人[]。其次，睡眠相关过度运动性癫痫发作通常非常短暂，突发突止，临床表现不同于一般的癫痫。SHE 通常与睡眠有关，“过度运动”是癫痫发作的主要临床表现，包括不对称强直或张力障碍姿势和或过度运动的肢体运动[]。一般癫痫的诊断要点主要根据临床症状及脑电图结果，如果 SHE 的诊断是同样采用一般癫痫的诊断，那么由于大多数 SHE 患者的脑电图均正常，所以非常容易出现漏诊[]。此外，在 SHE 和一些更常见的良性睡眠障碍和其他疾病（精神性癫痫）做鉴别诊断非常复杂。此外，对 SHE 认识欠缺和误诊会产生多种不良的后果，包括不必要的、昂贵的检查，无效的和潜在有害的治疗，甚至错误的癫痫诊断造成的不良心理社会影响[-]。本研究结果表明，在出现以睡眠相关的反复发作的过度运动的阵发性夜间运动事件时，应高度怀疑是 SHE。本研究加强了我们对睡眠相关过度运动性癫痫的认知，同时引起人们的高度警惕。

　　尽管 KCNQ2 基因的变异导致了各种各样表现的癫痫，从良性家族性新生儿癫痫到伴有新生儿癫痫发作的癫痫脑病[]，但以紫绀或呼吸暂停为特征的癫痫是其常见的表现[]。关于 KCNQ2 引起的睡眠相关癫痫的报道很少。DEPDC5 相关癫痫包括一系列癫痫综合征，而这些癫痫几乎都以局灶性癫痫为特征。癫痫综合征包括家族性局灶性癫痫（FFEFF）、家族性颞叶中叶癫痫（FMTLE）、具有听觉特征的常染色体显性遗传性癫痫（ADEAF）和婴儿痉挛[]。在常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫（ADNFLE）家系中发现三个无义 DEPDC5 剪切突变。与其他突变基因相比引起的癫痫，DEPDC5 突变患者的耐药率较高[]。检测到的大多数 DEPDC5 致病性突变导致编码提前终止，表明单倍体不足是致病机制[]。

　　该文报道了一个睡眠相关过度运动性癫痫家系，其中儿子（患者 1）及其父亲（患者 2）患有癫痫，二者癫痫均在晚上睡眠中发作。通过基因检查，我们发现患者 1 和患者 2 在 DEPDC5 和 KCNQ2 基因相同位点突变，且经过 In silico 软件分析和同源蛋白序列比对，发现 DEPDC5（c.484-1del，c.484_485del）和 KCNQ2（c.1164A>T）基因突变可能在他们的疾病发生中起着重要的作用。值得注意的是，患者 1 和患者 2 的临床表现和药物疗效却不尽相同，患者 1 在 5 岁余时出现癫痫症状，表现为四肢随意舞动，随即进行就诊诊疗，患者 1 在奥卡西平控制下现已无癫痫发作。其父亲（患者 2）在 12 岁左右确诊为“癫痫”，20 余年来患者 2 在抗癫痫药物治疗下，仍偶有癫痫发作，询问其用药情况时，得知其偶有漏服的情况，并对患者 1 和患者 2 均进行血液浓度检测，结果发现患者 2 的血药浓度明显低于正常有效值的范围，这可能是患者 2 癫痫仍发作的主要原因，我们对其进行宣教及药物剂量进行调整，随访至今癫痫无发作；此外，据相关文献报道 KCNQ2 基因突变的癫痫最常见的有效治疗方法是卡马西平，而患者 2 病初服用苯妥英钠和丙戊酸钠，后期将药物将整为奥卡西平和丙戊酸钠，调整药物和剂量后患者 2 的后发作频率下降，选择药物关键也是抗癫痫治疗关键因素[, ]，这也提示我们基因检查对进行精确用药具有重要作用。患者 2 在刚发作的两个月里，主要表现为四肢不自主运动，未予诊治；在之后均表现为全身抽搐，呼之不应，口吐白沫，双眼凝视，胡言乱语，小便失禁；而患者 1 主要表现为四肢不自主运动，并没有进展为全身抽搐，口吐白沫，小便失禁等情况，主要考虑与患者 1 及早就诊治疗，癫痫发作被及早控制，而患者 2 则因其没有及早诊治发展为完全性继发性癫痫发作。不适当的治疗或对诊治的延误会加重病情，甚至患者对药物的反应性和缓解率也会降低[]。除上述原因外，相关文章报道即使在同一个家族，这种疾病的表现可能有很大的不同，严重程度有明显的家族内变异，其原因尚不清楚[]，这可能是由于患者的基因穿透率从 8% 到 43% 不等[]。在我们的研究中，两例患者生长发育、智力、生活学习没有受到影响，且患者 1 和患者 2 对抗癫痫药物治疗有效，尽管患者 2 仍偶有发作。

　　然而，本研究中仍存在很多不足，患者 2 因为其病史时间太长，对其 10 多年前的疾病发作情况、发作频率及药物使用史无法详细采集；其次，由于患者 2 经常于外地出差，不能及时的进行随访及药物剂量的调整，还存在漏服药的情况；此外，本研究中仅纳入了先证者及其父母进行基因检测，还应将先证者的爷爷奶奶纳入研究。继续收集更多样本数量，构建该病的基因型-表型关系谱。尽管基因检测出了 DEPDC5 和 KCNQ2 存在突变，然仍不能确定该突变为患者 1 和患者 2 的直接致病因素，接下来可以通过动物实验进行定点变异，用具有相同突变的动物来研究突变基因与睡眠相关过度运动性癫痫对的相关性。

　　综上，该研究发现了一个睡眠相关过度运动性癫痫家系，并发现了患者 1 和患者 2 均有 DEPDC5（c.484-1del，c.484_485del）和 KCNQ2（c.1164A>T）基因突变，且突变位点均为新发突变，两例患者对药物反应均良好。