真实世界证据支持药品说明书变更的关键考虑

　　美国于2016年颁布《21世纪治愈法案》，提出“真实世界证据可作为已获批上市药品的新适应症修改及满足上市后研究需求的证据支持”[-]。我国国家药品监督管理局于2020年先后颁布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[]和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》[]等指导文件，探索指导真实世界研究（real world study，RWS）的合理应用场景。其中一个重要场景即真实世界证据（real world evidence，RWE）可为已上市药品的说明书变更提供证据支持。但现有指导原则尚未明确RWE支持药品说明书变更的具体实施流程和关键考虑，因此，本文结合既有案例、国内外相关学术研究成果及各国监管部门的指导原则和技术规范，介绍RWE用于支持药品说明书变更的关键环节和考虑，以期为进一步的研究与监管提供借鉴和参考。

　　目前，产生假设来源的合理情形主要包括但不限于[-]：① 国外已获批说明书变更，但国内尚未获批的药品，可考虑该药品在国内相应人群中说明书变更的可行性；② 具备丰富临床经验的医师从患者获益角度出发，在充分考虑不良反应、禁忌症、相关注意事项和患者知情等前提下，超说明书使用相关临床药品，但尚缺乏证据等级较高的疗效和安全性证据，急需相关数据予以疗效和安全性佐证；③ 基于诊疗过程中积累的大量真实世界数据（real world data，RWD），探索发现目标药品对主要适应症的相关并发症也存在潜在的临床疗效；④ 在药品符合说明书使用过程中，发现其存在额外的诊疗效果（包括不良反应/副作用也可使患者潜在获益的情况），进而为后续研究提供参考方向和依据；⑤ 通过大量的RWD整合发现，相关药品的适用人群可进一步拓宽到儿童/孕妇等特殊人群；⑥ 基于常规临床诊疗获取的生物样本RWD，探索识别已上市药品可能的新靶点及新适应症。

　　能否科学合理地产生RWE支持上市后药品的说明书修改，仍需要从研究问题、研究设计、数据质量、统计分析和伦理审查等多个环节综合考虑研究实施的可行性及证据产生的可信度。

　　RWE支持产品说明书变更属“研究目的”范畴，在实际操作过程中，研究者须从患者获益的角度出发，预设一个具体且有针对性的研究问题，如改变给药剂量或途径、增加新的适用人群和增加安全性信息等[,]。基于具体的研究问题，进一步明确研究设计类型、目标人群、核心数据类型及来源、既有数据质量评价、伦理审批及后续的统计分析等环节，部分环节的常规阐述均可参考本团队已发表文献[-]。下面我们将基于RWE支持药品说明书变更这一框架性的应用场景，阐述各环节的关键考虑。

　　针对药品说明书变更这种特殊的应用场景，RWS研究设计主要包括实用临床试验（pragmatic clinical trial，PCT）设计及观察性研究设计（包括基于既有健康医疗数据的观察性研究和基于研究目的的患者登记研究）[,-]。

　　相比而言，PCT设计因较宽泛的纳入排除标准和相对标准且灵活的干预措施，具备较高的外部效度。主要包括随机化PCT和非随机化PCT，其中非随机化PCT可分为基于外对照的PCT（包括“历史外对照”、“平行外对照”和“历史外对照+平行外对照”）和基于单组目标值的PCT，其设计要点和关键考虑可参考本团队已发表文献[]，其中RWD作为外部对照受到广泛关注[]。此外，若目前已有大量规范且高质量的过往临床诊疗数据，则可考虑采用观察性研究设计，如针对现有超说明书用药数据进行回顾性分析，结合科学合理的混杂控制、偏倚控制及敏感性分析[]，可为上市后药品寻找潜在的获益人群，甚至可产生RWE驱动支持上市后药品的监管决策和说明书变更，其设计要点和关键考虑可参考指导原则[-,]和已发表文献[]。因此，研究者应综合自身研究目的和问题、目标疾病特点及患者人群特征等多个方面，结合时效性及可行性，选择科学合理的研究设计，后续根据既有数据来源及质量对研究进行调整。

　　在实际应用过程中，用于产生RWE的RWD大多属因临床超说明书使用而被记录的EMR数据、个人可穿戴医疗设备数据及由此而产生的安全性登记数据或患者报告结局（patient reported outcome，PRO）等，属常规收集的健康医疗数据（routinely collected health data，RCD）[,]，可根据现有数据范围与研究目的匹配程度，通过“数据治理”/“数据治理+主动收集”形成研究型数据库[]。而RWD的质量高低是决定疗效评价可靠性和研究结果是否满足监管要求的关键因素，须重点把控数据库及数据质量，鉴于超说明书使用数据多以RCD形式存在，仅当既有数据无法满足研究需求时，才需通过主动收集补充所需信息，而此时能否开展前瞻性数据采集，需要和监管部门密切沟通。因此，本文分别对总体数据质量及研究型数据库的评价要点进行简要概括。其中，主动收集数据的质量评价可参考患者登记数据库的评价标准[-,-]。

　　数据质量评价主要包括：① 数据的可及性、准确性和完整性；② 样本量大小和结局事件数；③ 关键变量和信息的覆盖度；④ 数据采集时间跨度的充分性，能否发现足够多的结局事件。研究型数据库的评价要点主要包括：① 数据库链接的准确性；② 研究人群的代表性；③ 变量提取的准确性；④ 数据清洗流程的透明性及可重复性；⑤ 非结构化转化的可行性及数据的可溯源性；⑥ 变量标准化的规范性及异常值处理的科学性。RWD主动收集阶段需额外重点关注：① 数据采集方式及标准化；② 数据录入、传输、核查的准确性；③ 数据管理及修改的透明性。

　　此外，针对一种特殊的数据来源：国外已通过审批支持产品说明书变更的相关临床证据，研究者可结合其研究类型［随机对照试验（randomised controlled trials，RCT）或RWS］、数据类型（患者个体数据或集合数据）和PICOST循证框架（population，intervention，comparison，outcomes，study design and time，PICOST）[]等多方面综合评价数据适用性，保证数据真实性、可靠性、完整性和可溯源性。当国外既有证据与国内研究目的相契合，且存在个体数据时，可考虑进行数据库之间的纵向链接，形成综合数据库，并对数据标准化；当仅存集合数据时（如统计描述结果和主要结局指标效应量），此时无法完成数据整合，须合理判断集合数据产生过程（如是否调整协变量）及其含义，便于后续证据整合。

　　对于上述研究设计，除随机化PCT设计需额外使用意向性治疗（intention to treat，ITT）分析作为主要统计分析方法之外，整体而言更加关注混杂因素的控制和缺失值的处理[,-]。包括但不限于：① 患者人群的暴露均衡性：可使用（高维）倾向性评分和疾病风险模型，有效控制人群基线均衡性；② 协变量选取的合理性：结合因果关系通路和变量自动选取，从临床专业角度综合判断选取过程的合理性；③ 研究终点（结局事件）与分析方法的适用性：明确研究变量的类型、分布及分析方法的应用条件和假设，选择合适的分析方法；④ 未观测混杂因素的可控性：合理采用工具变量、双重差分模型等方法对未观测混杂因素进行有效控制，估计真实因果效应；⑤ 缺失数据评估及处理的科学性：综合数据缺失机制，选择合理填补处理方法，提高结果的精确性和准确性；⑥ 敏感性分析和结果的可靠性：针对上述基线信息、协变量、缺失值处理及分析方法，合理应用敏感性分析提高结果稳健性。

　　此外，针对国外既有临床研究证据，个体数据可通过数据链接，并针对综合数据库进行包括但不限于：① 多变量分析，直接调整种族人群及关键协变量；② 基于种族人群及关键变量，对个体进行权重设置，通过加权多变量分析方法估计主要结局指标；③ 将国外证据和综合数据证据作为国内证据的敏感性分析补充。集合数据则可以：① 作为先验信息，通过贝叶斯方法对国内RWD进行统计推断；② 通过贝叶斯Meta分析，整合国内外证据的同时合理控制异质性；③ 考虑使用无原始数据的组间比较如t检验或卡方检验，粗略估计组间差异，作为结果补充。

　　RWE支持药品说明书变更虽为上市后药品的再研究，但仍属药品临床研究范畴，须严格遵循《赫尔辛基宣言》原则、相关伦理及政策法规要求[]，主要包括：知情同意、数据安全脱敏和利益冲突等[]。在该应用场景中，对于以既有RCD为主要数据来源的研究，传统的知情同意往往不再适用，无法针对个体患者进行特定内容的知情同意，因此可考虑实施“泛知情同意”或“免除知情同意”[]，以提高研究的可行性。同时，因研究所涉及RCD来源广、体量大，数据安全脱敏尤为重要，须从源头进行信息脱敏，在提高数据共享和可访问性的同时保护患者隐私。此外，应从患者权益角度考虑研究设计选择，杜绝任何从自身利益出发所导致的危害患者权益的行为，包括虚假宣传、谎报瞒报不良事件等。

　　同时，根据我国2022年3月正式实施的《中华人民共和国医师法》[]相关规定：“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。因此，本文建议在拟开展药品说明书变更系列研究时，须提前与监管部门进行沟通，在监管部门支持、研究方案可行、患者获益且隐私受到保护及数据质量满足监管要求的共同前提下，方可进一步开展研究。

　　自帕博西尼（palbociclib）于2015年首次获批上市并用于晚期/转移性乳腺癌女性患者的初始内分泌治疗以来，其适用人群一直为雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性的晚期/转移性乳腺癌女性患者。但由于男性乳腺癌患者发病率低，无法开展前瞻性RCT进行相关诊疗措施的疗效评价，因此相应诊疗措施多参考女性乳腺癌患者治疗方案[]。

　　据相关研究表明，男性与女性乳腺癌患者之间存在一定的生物学差异，但两者预后相近且男性患者的诊断往往集中在高龄且乳腺癌晚期。因此有必要对男性乳腺癌患者给予重视，故该研究拟探究帕博西尼在同类适应症男性乳腺癌患者中的有效性和安全性，并支持上市后帕博西尼说明书变更。

　　基于男性乳腺癌发病率较低（<1%），无法开展前瞻性研究，因此该研究拟开展回顾性队列研究。研究者整合了2个女性乳腺癌患者RCT数据、既往接受帕博西尼治疗的男性乳腺癌患者的电子健康记录（electronic health records，EHRs）数据和医保索赔数据、全球范围的帕博西尼药品安全性数据、帕博西尼上市后FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据及相关文献检索数据等多种来源的RWD。

　　通过适用性评价、质量评估、结构化转化、数据治理及标准化转化、文本提取等规范化流程，从既有RWD中通过国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）编码成功提取并生成可供分析的转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）男性患者数据[-]。

　　根据所采集的数据形成2个队列人群：① 帕博西尼治疗队列：以帕博西尼为基础内分泌治疗的男性乳腺癌患者；② 其他内分泌治疗队列：从未接受帕博西尼作为内分泌治疗的男性乳腺癌患者。最终分别针对各来源数据进行统计描述和生存分析，以无进展生存期（progression free survival，PFS）、总体生存期（overall survival，OS）及客观应答率（objective response rate，ORR）作为有效性指标，不良事件发生率作为安全性指标。初步发现帕博西尼治疗可延长男性乳腺癌患者的处方持续时间，且接受帕博西尼治疗的男性乳腺癌患者相比于女性患者没有发生额外的不良事件。最终FDA依据前期女性患者RCT的有效性和安全性证据，结合男性患者RWD所产生的安全性RWE，批准将帕博西尼适用人群从女性拓展为包含男性患者，但仍提议需要在后续RCT设计中纳入男性乳腺癌患者，进一步补充证明帕博西尼治疗男性乳腺癌患者的有效性。

　　RWS体系框架的逐渐完善，不仅提高了多源诊疗数据的有效利用度，还为临床决策提供了多元化的证据支持。但应用RWE支持药品说明书变更仍属探索阶段，研究者须从临床实际问题出发，结合科学合理的研究设计、现有数据质量、可行的统计分析方法及伦理学考量，在与监管部门达成共识后，开展并实现RWD在药品说明书修改场景中的合理应用。