特发性炎性肌病肌炎特异性抗体谱的临床意义

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　　作者：刘柳，陈竹，陶金辉，单曙光，汪国生，李向培，厉小梅

　　【摘要】 目的 研究特发性炎性肌病(IIM)患者血清肌炎特异性抗体(MSAs)水平与其临床特征、实验室指标及预后的相关性。方法 收集178例IIM患者的临床资料，免疫印迹法检测患者血清中12种MSAs的水平，并分析其与患者临床特征、实验室指标和预后的相关性。进一步建立Logistic回归模型，分析MSAs亚型是否为患者临床症状的独立危险因素。结果 12种MSAs中，抗氨基酰tRNA合成酶[ARS，包括组氨酰-tRNA合成酶(Jo-1)、PL-7、PL-12、EJ、OJ]抗体(34.8%)最常见，其次为抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体(32.6%)、抗转录中介因子γ(TIF1γ)抗体(11.8%)和抗信号识别颗粒(SRP)抗体(11.8%)。抗ARS抗体阳性组肺间质性病变和技工手的发生率高于阴性组(90.3%比66.4%，P<0.001；16.1%比4.3%，P=0.007)；抗MDA5抗体阳性组较阴性组更易出现肺间质性病变、Gottron疹、面部红斑和关节炎 (均P<0.05), 肌无力和吞咽障碍发生率更低(55.2% 比78.3%，P=0.001；8.6%比23.3%，P=0.018)；抗TIF1γ抗体在≥65岁患者中的阳性率高于<65岁患者(25.9%比9.3%，P=0.032)，该抗体阳性组肿瘤发生率比阴性组高(19.0%比3.2%，P=0.01)；抗SRP抗体阳性患者肌无力发生率、肌酸激酶(CK)值、乳酸脱氢酶(LDH)值和谷草转氨酶(AST)值高于阴性组(均P<0.05)。抗Mi-2β抗体阳性组肺间质病变发生率低于阴性组(40.0%比77.9%，P=0.003)。Logistics回归分析显示，抗MDA5抗体和抗Jo-1抗体是肺间质性病变(ILD)发生的独立危险因素，抗TIF1γ抗体是吞咽障碍发生的独立危险因素。生存分析结果表明，抗MDA5抗体阳性患者比阴性患者生存时间更短(5.0月比14.0月，P=0. 001)。结论抗ARS抗体是最常见的MSAs亚型，不同的MSAs亚型与特定的临床特征有关。检测MSAs水平有利于对不同患者进行分型，指导治疗并判断预后。

　　【关键词】多发性肌炎；皮肌炎；肌炎特异性抗体

　　特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)是一组以骨骼肌受累为主要特征的系统性自身免疫性疾病，如不及时治疗，可出现呼吸、循环、消化等多系统衰竭，严重时可致死亡[1-2]。皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多肌炎(polymyositis，PM)是IIM的常见类型。临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)是DM的特殊亚型，没有或只有轻微的肌肉症状，约占DM患者的20%[3-4]。IIM患者血清中可出现多种自身抗体，包括肌炎特异性抗体(myositis-specific autoantibodies，MSAs)和肌炎相关性抗体(myositis-associated autoantibodies，MAAs)。MSAs仅见于 IIM，已知部分MSAs与IIM特定的临床特征及预后相关，如抗组氨酰tRNA合成酶(Jo-1)抗体阳性的患者常有技工手，易并发肺间质性病变(interstitial lung disease, ILD)[5]。近年来，新型MSAs亚型的发现丰富了人们对IIM的认识。检测MSAs有利于对患者精准分型、指导治疗并判断预后，但目前除抗Jo-1抗体外多数仍未在临床常规开展。本研究对178例IIM患者血清中12种MSAs的分布情况以及与临床特征、实验室指标和预后的相关性进行分析，探讨其临床意义，为早期识别高危患者并及早治疗干预提供参考。

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　　资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取2016年5月至2019年9月在安徽省立医院住院治疗有完整资料的IIM患者178例。PM/DM诊断符合1975年Bohan/Peter 标准[6-7]，CADM诊断符合Sontheimer标准[4, 6-7]。详细记录患者的基本信息(性别、年龄及病程)，临床表现(ILD、肌痛、肌无力、Gottron疹、眶周/面部红斑、Ⅴ型疹、披肩征、技工手、雷诺现象、吞咽障碍、关节炎)及实验室指标[肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，AST]。所有患者电话随访至2019年9月。本研究经安徽省立医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

　　1.2 MSAs检测

　　抽取患者空腹静脉血并分离血清，放置在-80 ℃冰箱备用。MSAs由欧蒙医学诊断中国有限公司提供的抗肌炎抗体谱检测试剂盒(货号DL1530-1601-4G)，按标准操作流程免疫印迹方法检测。12种 MSAs包括抗组氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、抗苏氨酰tRNA合成酶(PL-7)、抗丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、抗甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、抗异亮氨酰tRNA合成酶(OJ)、抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)、抗信号识别颗粒(SRP)、抗转录中介因子1γ(TIF1γ)、抗核基质蛋白2(NXP2)、抗小泛素样修饰物激活酶1(SAE1)、抗Mi-2α和抗Mi-2β抗体。

　　1.3 统计学方法

　　正态分布的连续性变量以x±s表示，非正态分布的连续性变量用中位数M和四分位间距(P25,P75)表示，定量资料的比较应用单因素方差分析、Mann-Whitney U检验及Kruskal-Wallis H检验，定性资料组间差异采用χ2检验和Fisher确切概率法。为明确MSAs是否为临床特征的独立危险因素，建立MSAs与临床特征之间的模型进行Logistics回归分析。MSAs与患者预后的相关性采用Kaplan-Meier生存曲线分析。所有资料用SPSS 22.0进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。三组患者间两两比较时，校正的检验水准α=0.05/3=0.016 7，以P<0.016 7为差异有统计学意义。

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　　结果

　　2.1 患者一般资料比较

　　178例IIM患者年龄14～77岁，平均(50.6±13.0)岁，男性64例，女性114例， 中位病程10.0个月。按诊断分类，PM患者29例，DM患者121例，CADM患者28例。三组患者的临床表现和实验室指标见表1。

　　2.2 MSAs的分布特征

　　12种MSAs中，抗氨基酰tRNA合成酶(Anti-aminoacyl tRNA synthetase, ARS)抗体(包括抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ抗体)最常见，占比34.8%，其中抗Jo-1抗体在抗ARS抗体中的阳性率最高(64.5%)，其次为抗MDA5抗体(32.6%)、抗SRP抗体(11.8%)和抗TIF1γ抗体(11.8%)。抗MDA5抗体在CADM患者的阳性率高于DM和PM患者(67.9%比30.6%，P<0.001，67.9%比6.9%，P<0.001)，DM患者的阳性率高于PM患者(30.6%比6.9%，P<0.001)。抗Jo-1抗体仅见于PM和DM患者，且PM患者的阳性率高于DM患者(58.6%比19.0%, P<0.001)。抗TIF1γ抗体仅见于DM和CADM患者，将患者分为<65岁组及≥65岁组，抗TIF1γ抗体在这两组中的阳性率分别为9.3%和25.9%(P=0.032)。余抗体在三组患者中的分布差异无统计学意义(表2)。

　　2.3 MSAs亚型与临床表现的相关性

　　抗ARS抗体和抗Jo-1抗体阳性组，技工手和ILD的发生率高于阴性组，皮疹(Gottron疹、面部红斑、V型疹、披肩征)和吞咽障碍的发生率低于阴性组，CK值高于阴性组(表3、4)。

　　表1 3组患者一般资料比较

　　PM：多肌炎；DM：皮肌炎；CADM：无肌病性皮肌炎; CK:肌酸激酶；LDH:乳酸脱氢酶；ALT: 谷丙转氨酶；AST:谷草转氨酶

　　表2 3组患者MSAs比较

　　PM：多肌炎；DM：皮肌炎；CADM：无肌病性皮肌炎; MDA5:黑色素瘤分化相关基因5；Jo-1:组氨酰tRNA合成酶；TIF1γ:转录中介因子1γ；SRP:信号识别颗粒；PL-T:苏氨酰tRNA合成酶；PL-12:苏氨酰tRNA合成酶；EJ:甘氨酰tRNA合成酶；OJ:异亮氨酰tRNA合成酶；NXP2:核基质蛋白2；SAE1:小泛素样修饰物激活酶1；Mi-2α:核小体重塑脱乙酰酶-2α；Mi-2β:核小体重塑脱乙酰酶-2β

　　表3 抗ARS抗体与临床特征的相关性

　　ARS:氨基酰tRNA合成酶；CK:肌酸激酶；LDH:乳酸脱氢酶；ALT:谷丙转氨酶；AST:谷草转氨酶

　　抗MDA5抗体阳性组的ILD、Gottron疹、面部红斑和关节炎发生率高于阴性组(94.8% 比65.0%，P<0.001；86.2%比48.3%，P<0.001；84.5%比47.5%，P<0.001，53.4%比35.0%，P=0.019)，肌无力和吞咽障碍发生率低于阴性组(55.2% 比78.3%，P=0.001，8.6% 比23.3%，P=0.018)，且CK、LDH值低于阴性组(85.0 U/L比989.0 U/L，P<0.001；326.8 U/L比455.0 U/L(P<0.001)(表5)。

　　抗TIF1γ抗体阳性组皮疹(V型疹、披肩征、面部红斑)、肌无力、肌痛、吞咽障碍及肿瘤发生率高于阴性组(90.5%比30.6%，P<0.001；57.1%比17.8%，P<0.001；95.2%比54.8%，P<0.001；90.5%比68.2%，P=0.035；71.4%比47.1%，P=0.037；61.9%比12.7%，P<0.001；19.0%比3.2%，P=0.01)，ILD发生率低于阴性组(33.3%比80.3%，P<0.001)(表6)。

　　表4 抗JO-1抗体与临床特征的相关性

　　Jo-1:组氨酰tRNA合成酶；CK:肌酸激酶；LDH:乳酸脱氢酶；ALT:谷丙转氨酶；AST:谷草转氨酶

　　表5 抗MDA5抗体与临床特征的相关性

　　MDA5:黑色素瘤分化相关基因5；CK:肌酸激酶；LDH:乳酸脱氢酶；ALT:谷丙转氨酶；AST:谷草转氨酶

　　表6 抗TIF1γ抗体与临床特征的相关性

　　TIF1γ:转录中介因子1γ；CK:肌酸激酶；LDH:乳酸脱氢酶；ALT:谷丙转氨酶；AST:谷草转氨酶

　　抗SRP抗体阳性患者肌无力阳性率高于阴性组(95.2% 比67.5%，P=0.009)，且CK值、LDH值和AST值均高于阴性组(2543.0 U/L比267.0 U/L，P=0.001；674.0 U/L比398.0 U/L，P=0.048；132.0 U/L比63.2 U/L，P=0.009)。此外，抗SAE1抗体阳性患者LDH值较阴性患者高(899.1 U/L比398.8 U/L, P=0.024)，抗EJ抗体阳性患者ALT值较阴性者低(32.7 U/L比56.3 U/L, P=0.043)，抗NXP2抗体阳性患者Gottron疹发生率低于抗体阴性患者(20.0%比63.1%，P=0.017)，抗Mi-2β抗体阳性组更少出现ILD(40.0%比77.9%，P=0.003)。

　　2.4 MSAs亚型与临床特征的危险因素

　　单因素分析发现抗MDA5抗体、抗Jo-1抗体、抗TIF1γ抗体和抗Mi-2β抗体与ILD相关，Logistics回归分析发现抗MDA5抗体[OR=9.644，95% CI(2.699～34.454)，P<0.001]、抗Jo-1抗体[OR=4.275，95%CI(1.322～13.818)，P=0.015] 是ILD发生的独立危险因素，抗TIF1γ抗体[OR=0.207，95% CI(0.070～0.609)，P=0.004]和抗Mi-2β抗体(OR=0.259，95% CI(0.076～0.885)，P=0.031)阳性患者较少出现ILD。抗MDA5抗体、抗Jo-1抗体和抗TIF1γ抗体与吞咽障碍相关，Logistics回归分析表明抗TIF1γ抗体[OR=6.273，95% CI(2.142～18.365)，P=0.001]是吞咽障碍发生的独立危险因素，抗MDA5抗体[OR=0.297，95% CI(0.101～0.869)，P=0.0027]较少出现吞咽障碍。

　　2.5 生存分析

　　178例患者随访至2019年9月，中位随访时间10个月。38例患者失访，48例患者死亡(PM 4例，DM 35例、CADM 9例)。生存分析结果表明，抗MDA5抗体阳性患者比阴性患者生存时间更短(5.0月比14.0月，P=0.001)。余抗体生存分析无统计学意义(图1)。

　　

　　图 1 抗MDA5抗体阳性患者的生存曲线

　　MDA5:黑色素瘤分化相关因子5

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　　讨论

　　本研究结果表明，IIM患者抗ARS抗体(34.8%)、抗MDA5抗体(32.6%)最常见，分布情况与国内外文献并不完全一致。有研究表明抗ARS抗体在IIM患者中阳性率为25%～42%，且在不同国家和地区，抗ARS抗体都是最常见的MSAs亚型[8]，与本研究结果相符。在中国患者人群中，抗ARS抗体、抗MDA5抗体是最常见的两类亚型，而抗Jo-1抗体作为抗ARS抗体最常见的一类，在本研究中阳性率占抗ARS抗体的64.5%。受环境等因素影响，其他抗体的分布在国内外都有不小的差异[8-9]。本研究抗MDA5抗体在DM患者血清阳性率远高于PM患者，尤其在CADM中高达67.9%，提示该抗体对诊断CADM的特异性较高[10-11]。此外，PM患者血清抗Jo-1抗体阳性率明显高于DM患者，与之前的研究报道[12]结果一致。

　　有报道指出抗ARS抗体与ILD、关节炎、技工手、发热以及雷诺现象等特殊临床表现紧密相关[13]，这些症状被称为抗合成酶综合征，本研究结果也证明了这一点。此外，抗ARS抗体阳性患者较少出现皮疹和吞咽障碍，与之前报道的部分结果[14]一致。作为抗ARS抗体中最常见的一类亚型，抗Jo-1抗体阳性组的ILD发生率高于阴性组，且已证实是ILD的独立危险因素，对ILD具有预测和诊断价值[15-16]。

　　抗MDA5抗体是近年发现的新型MSA，本研究结果表明，该抗体主要见于CADM，阳性患者易出现ILD、Gottron疹、面部红斑和关节炎。有文献指出，抗MDA5抗体阳性患者较少出现吞咽障碍[14]，与本研究结果一致。已知其在亚洲人群中与急性进展性ILD有关，是预后不良的标记[17-18]，Logistics回归分析证明了抗MDA5抗体是ILD的独立危险因素。该抗体阳性患者预后差，总体生存时间明显短于抗体阴性的患者，与之前文献报道[19]基本一致。

　　抗TIF1γ抗体与肿瘤密切相关，且抗体阳性组易有皮肤损伤，常包括Gottron疹、V型疹和披肩征等[20-21]。本研究发现其与V型疹、披肩征和眶周/面部红斑有关，与Gottron疹相关性不明显，可能与样本量较少有关。Logistics回归分析结果表明，抗TIF1γ抗体是吞咽障碍的独立危险因素，阳性患者ILD发生率低，吞咽障碍发生率高，与既往报道[14]一致。此外，年龄与抗TIF1γ抗体相关性在本研究中得到证实，高龄患者抗TIF1γ抗体阳性率更高[14]。

　　抗Mi-2抗体分为抗Mi-2α抗体和抗Mi-2β抗体，当前文献结论表明抗Mi-2抗体阳性患者较少出现ILD，本研究结果指出抗Mi-2α抗体与ILD无显著相关性，抗Mi-2β抗体阳性组出现ILD的概率更低[14]。有研究表明，抗SRP抗体阳性常见于肌细胞严重损伤，如坏死性肌炎，表现为严重肌无力症状，且与肿瘤、吞咽障碍相关[22-23]。本研究证实了该抗体与肌无力的显著相关性，表明阳性患者血清CK值较阴性者明显升高。

　　本研究展现了IIM患者的MSAs亚型分布特征及其与临床表现和实验室指标的相关性，表明MSAs与该类疾病的某些特征如ILD、皮疹、肿瘤等密切相关，因此，临床开展MSAs的检测在一定程度上可辅助诊断、治疗及推测预后。不足之处在于参与研究的患者量不足，抗NXP2抗体等阳性率低，限制了其临床意义的深层探究。

　　参考文献：略

　　作者单位：230001 合肥 安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科

　　通信作者：陈竹，

　　E-mail:doczchen@gmail.com

　　DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2020.02.009

　　主   编：尹佳

　　副主编：王良录

　　责   编：顾建青

　　责编简介

　　顾建青

　　毕业于中国协和医科大学，医学博士

　　北京协和医院 变态反应科  主治医生 

　　现任中国医师协会变态反应医师分会青年委员会委员，中国研究型医院学会过敏医学专业委员会青年委员，北京医学会过敏变态反应学分会委员，中国医学科学院北京协和医院过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室科研委员会委员，《中华临床免疫和变态反应》杂志编委，北京医师协会变态反应专科医师分会理事。

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