基于生理药代动力学模型的老年人群利伐沙班临床剂量研究

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　　材料与方法

　　1.1 材料

　　采用 GastroPlus TM 软件(Version 9.8. 2)进行PBPK 模型构建?使用 Digit1.0.4 获得已发表文献中血浆药物浓度-时间曲线数据?

　　1.2 数据来源

　　通过在 CNKI/PubMed/Webof Science数据库进行以“rivaroxaban” 和 “pharmacokinetics” 或“利伐沙班”和“药代动力学”为关键词检索,其中老年人群数据以 “Elderly” 或“老年人”检索以收集利伐沙班的理化性质参数(表1)以及临床试验数据(表2)?

　　

　　

　　1.3 建模流程及模型评价方法

　　利用成人空腹状态下单剂量口服10 mg利伐沙班片剂的临床试验数据[8]建立模型,采用成人口服5,10 mg和15 mg利伐沙班片剂的临床试验数据验证成人 PBPK 模型的稳定性和可靠性,通过视觉检验评估 模型模拟曲线与实测曲线的趋势是否吻合[16],比较预测值和实测值主要 PK 参数(AUC 0-t ?T max 和 C max )的 FE 值,若 比值在 0.5~2[17],则 可认为模型构建成功?

　　1.4 成人 PBPK 模型建立及验证

　　利伐沙班具有复杂的双重消除途径:其中2/3 主要经过细胞色素 P450酶(CYP3A4/2J2)介导肝脏代谢,其余1/3 主要经过P-gp 使药物原型经尿中排出[7]?利用 PBPK 模型进行代谢酶及转运体的表达,可实现体内外清除率的转化?由于该软件中CYP450酶系统中并没有 CYP2J2的相关信息,需在酶的表达模块中添加健康成人肝脏中的 CYP2J2 酶含量 [(1.2± 2.1) pmol·mg -1 ] [9]?

　　据报道,肝脏中 CYP3A4 和 CYP2J2 代谢分数(fraction of metabolized, f m )分 别 为 0.37 和 0.29[8], 于是利用体内体外相关性反推出代谢酶的酶动力学参数 In vitro V max , 见 公式 (1)~ 公式(5)[18],并依据临床实测数据[7]对理论体外代谢酶参数进行优化?此外,软件内嵌公式(6)计算 PBPK模型中含有该代谢酶的全身组织清除参数In vivo V max(PBPK) ?由于目前尚无利伐沙班代谢酶的酶促反应动力学实验,于是假设 CYP3A4及 CYP2J2 的In vitro Km 为10 μmol·L -1 ?

　　

　　其中, CL Enz 为代谢酶清除率,CL h 为肝脏清除率, Q为肝脏血流量,f u 为血浆游离药物分数, 38为GastroPlus TM 中人体肝微粒体蛋白浓度,Enz Expression为酶表达量?

　　利伐沙班的肾脏清除过程包括肾小球滤过及P-gp介导的肾小管分泌,使用公式(7)~ 公式(9)[6]对肾脏清除进行表达?

　　

　　其中,CL filt 为肾小球滤过清除,CL sec 为肾小管主动分泌清除,PTCPGK 为每克肾脏的近端肾小管细胞数量, REF PTC 为近端肾小管细胞的相对表达因子[19]?

　　最终运用体外体内外推法(in vitro-in vivo extrapolation)将 CYP3A4?CYP2J2 和 P-gp 分别转化成健康成人体内的肝脏代谢和肾小管分泌,并结合利伐沙班理化性质?ADME 及成人解剖生理参数建立成人PBPK 模型,具体模型中所用生理参数及清除率见表3?

　　1.5 食物效应模型建立及验证

　　采用 Weibull方程[公式(10)]对成人服用20 mg 利伐沙班的药时曲线[11-20]进行去卷积,分别得到进食及空腹状态下人体内的释放曲线,运用该释放曲线描述利伐沙班体内释放过程?

　　上式中, Max 表示最大释放量(%),T 指延迟时间(h), A 1 ?A 2 和 A 3 为 对应相的时间标度,b 1 ?b 2 和b 3 分别为1相?2相和3相的形状因子, f 1 ?f 2 ?f 3 分别为1相?2相和3相的溶出分数?

　　1.6 老年人 PBPK 模型建立及验证

　　采用软件的年龄依赖算法得到老年人解剖和生理参数?根据利伐沙班成年人已有的 ADME 参数,进一步优化肾小球滤过率、近端肾小管细胞数量、酶表达量、脏器血流量及重量等生理参数，得到老年人清除率，实现由成年人模型向老年人模型的转化，从而预测老年人的药动学特征。

　　1.7 老年人群体药动学模拟

　　使用软件中的 “Population Simulation”模块进行虚拟试验设计,分别创建4个不同年龄段(20~44岁?45~59岁?60~ 74岁及75~85岁)的100 位虚拟群体,受试者男女比例相同?应用成人 PBPK 模型及老年 PBPK 模型预测利伐沙班进食状态下单剂量口服和20 mg片剂的药动学特征?

　　１.8 出血风险评估

　　应用利伐沙班暴露反应关系[公式(11)][3]量化不同年龄段服用利伐沙班的大出血风险,并将强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑与10 mg利伐沙班同时给药时（利伐沙班禁忌证）的大出血风险(4.5%)作为用药禁忌参考[1],判断是否需要进行利伐沙班临床用药剂量调整?

　　1.9 老年人利伐沙班剂量优化

　　使用老年人模型对75~85岁人群进行 AUC 与剂量之间的线性回归分析?以20~44岁成年人药物暴露量为参考,优化老年人用药剂量?

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　　结 果

　　2.1 成人 PBPK 模型及验证

　　所建模型的酶动力学参数为: CYP3A4: In vitro V max =0.012 nmol ·min -1 ·mg -1 ；CYP2J2: In vitro V max =0.01nmol · min -1 ·mg -1 ? 成 人利伐沙班模型模拟结果见图 1A, 经视觉检验可直观看出实测曲线与模拟曲线的趋势吻合较好,主要药动学参数C max ?T max 和 AUC 0-t 的FE 均在0.5~2范围内, 见表4?

　　

　　利用3项研究评估成人 PBPK 模型可靠性,模拟曲线与实测曲线见图1B~ 图1D, 视觉检验趋势吻合良好,且主要PK 参数的 FE 值在0.5~2 倍范围内,见表4,因此成人PBPK 模型稳定性良好?

　　2.2 食物效应模型验证

　　

　　模拟曲线趋势与实测值相吻合(图2)?主要药动学参数的 FE 值在0.73~ 1.29内, 且生物利用度分别为64.58% 和82.57%,与说明书中生物利用度 (空腹 66%; 进食 80% ~ 90%)基本一致,见表5? 食物效应模型模拟各肠段吸收情况显示, 20 mg 利伐沙班进食及空腹状态下各肠段药物吸收量不同?

　　2.3 老年人 PBPK 模型验证

　　模型模拟曲线趋势吻合(图3)且主要药动学参数 FE 值均在0.77~1. 08,结果如表6所示?模拟结果均符合检验要求,认 为该老年人模型预测准确性良好,可进一步用于预 测其在老年人体内的药动学特征?

　　

　　2.4 预测口服利伐沙班片剂后的 PK 特征

　　利伐沙班主要药动学特征见图4?由于群体模拟随机产生虚拟人群,充分考虑胃肠道?肾脏?肝脏?脂肪组织等体积及流量的个体生理学差异,导致群体药动学特征存在个体间变异性?模拟结果显示:45~59岁?60~74 岁老年人群和75~85 岁老年人群的药物暴露量分别约为20~44 岁青年人的1.20,1.37倍和1.82倍,见表7?

　　

　　

　　2.5 出血风险评估

　　图5 提供了不同年龄人群中利伐沙班暴露量相关的大出血风险,仅在75~85岁人群服用20 mg利伐沙班时,大出血风险均值高于 4.5%?因此,仅对此类人群服用20 mg 利伐沙班片剂进行临床用药调整?

　　

　　2.6 优化老年人利伐沙班临床用药剂量

　　75~85岁人群的药物暴露量为:

　　其中, Y 为 AUC, X 为剂量(X: 5~20 mg)?

　　利用老年人模型进行剂量模拟,以使药物暴露量与20~44 岁成年人基本一致?模拟结果表明: 75~85 岁老年人群进食状态下服用单剂量20 mg利伐沙班片剂时,应降低剂量45.5%,约为11 mg,但临床尚无此剂量规格,为保障药物疗效,同时降低出血风险,因此推荐75~85 岁老年人群在服用 20 mg利伐沙班片剂时,可调整剂量为15 mg,此时的药物暴露量与成年人相似,且出血风险降低至禁 忌出血指标以下?

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　　讨论

　　健康老年人常由于用药剂量不合理出现不良反应[21],老年人健康状况的复杂性和伦理等因素的限制性,导致老年受试者很难纳入临床研究,而 PB- PK 建模可为此类特殊人群进行临床用药调整提供技术指导和理论依据?

　　利伐沙班主要经 CYP3A4?CYP2J2 肝脏代谢, P-gp主动分泌及肾小球滤过,体内代谢清除过程复杂?清除率的变化是导致年龄相关的 ADME 变化的主要因素?本研究利用 PBPK 模型模拟上述药物体内作用机制,根据成年人清除率逆行推算出人 体肝微粒体数据并建立模型,依据年龄相关的人体 生理学变化反映不同群体的药动学差异,该建模方 法可实现将年龄作为连续变量进行药动学变化的 动态描述?模拟结果显示:年龄分层越大的老年人群药物暴露量会出现进行性增加现象,75~85 岁人群服用20 mg 利伐沙班的出血风险均值高于禁忌出血风险指标,依据剂量-暴露量关系推荐此类人群应将20 mg每日一次调整为15 mg,从而减少不良反应?对老年人进行分层分析可提高特殊人群调整给药方案的精确性?

　　有研究表明,利伐沙班在小鼠中存在有机阴离子转运蛋白 OAT3 介导的特异性摄取[22],但该机制是否存在种族差异以及是否会增加利伐沙班在人体中的肾小管分泌清除率,还需要进一步的研究来阐明其在人体中的尿排泄机制?因此本研究充分考虑说明书中利伐沙班的 ADME 过程并对肝脏肾脏清除率进行了量化 ,但并没有将 OAT3 介导的近端肾小管摄取过程纳入模型中?此外,临床中老年人常伴有肝肾功能损伤,未来可进一步在模型中纳入疾病生理状态,为肝肾损伤老年人群提供剂量调整方案?

　　综上所述,本研究建立的老年人利伐沙班模型可实现对老年人群口服利伐沙班片剂的 PK 特征进行预测，并通过剂量-暴露量关系对老年人群用药剂量提出调整建议，从而为老年人群剂量调整提供参考。

　　参考文献

　　《中国医院药学杂志》2022年12月第42卷第23期

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