ATTR-CM的流行病学特征：日本熊本地区心脏淀粉样变调查

　　2022年1月，《Journal of Cardiology》杂志上发表的一项开展于日本熊本地区的多中心、回顾性、观察性队列研究，是日本首个真实世界中评估转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）流行病学、临床特征和诊断方法的研究，探索了ATTR-CM的发病率和不同级别医院之间诊断方法和患者临床特征的差异。

　　Key Message

　　在熊本地区，老年人（>65岁）中ATTR-CM的发病率约为1/10,000人/年。

　　与日本循环学会（JCS）认证医院相比，地区级医院的ATTR-CM患者诊断时的年龄普遍更大，且通常不进行组织学和遗传学诊断。

　　根据日本的ATTR-CM诊断标准，地区级医院的大部分ATTR-CM为拟诊或可能的病例，确诊病例较少。

　　尽管熊本是遗传性ATTR（ATTRm）的流行区，但本研究中接受基因检测的患者无ATTRm病例。

　　作者称，这是日本第一个在真实世界中评估ATTR-CM流行病学和不同医疗机构中ATTR-CM诊断方法的研究。

　　背景

　　近年来，ATTR-CM越来越受到关注，主要是基于以下原因：临床医生提高了对野生型ATTR（ATTRwt）是老年人心衰容易忽视的病因的认识；核素扫描诊断流程的建立；新的药物治疗的出现（如TTR稳定剂、TTR基因沉默等药物）。

　　熊本是ATTRv（Val30Met）的流行区域之一，熊本大学是日本淀粉样变研究的核心机构，也是日本诊断ATTR-CM患者最多得机构。然而，ATTR-CM在日本的流行病学尚不清楚。

　　在日本，只有JCS认证的医生和机构可以初始处方氯苯唑酸，地区级医院可以继续处方氯苯唑酸。作者认为，在JCS认证医院和地区级医院，患者的临床特征和诊断方法可能存在差异。

　　在熊本心脏淀粉样变调查中，作者评估了ATTR-CM在当地的发病率、临床特征、诊断方法和治疗策略，并将JCS认证医院与地区级医院的患者队列进行了对比。

　　方法

　　熊本淀粉样变调查是一项由医生发起的多中心、回顾性、观察性队列研究，涉及熊本地区的17家心血管机构（2家JCS认证机构，15家地区级机构）。该登记研究纳入了2018年1月至2020年12月这17家机构确诊的ATTR-CM患者，注册内容包括人口学特征、合并症、诊断时的临床表现、实验室结果、心电图和超声心动图等数据。

　　在日本，ATTR-CM的诊断标准如下：1）心肌中证实存在TTR沉积（第1组）；2）心外组织（如皮下组织和胃肠道）中证实存在TTR沉积，且99mTc-PYP核素显像阳性（第2组）；和3）单克隆蛋白阴性，99mTc-PYP核素显像阳性，但未证实病理性TTR沉积（第3组）。根据JCS 2020心脏淀粉样变性诊断和治疗指南，第1组和第2组诊断为“确诊”ATTR-CM，第3组诊断为“拟诊”ATTR-CM。

　　此外，研究者新定义“可能”的ATTR-CM：99mTc-PYP核素显像阳性，没有进行任何部位的活检，没有进行单克隆蛋白的检测。

　　ATTR-CM的诊断流程：在地区医院怀疑ATTR-CM患者转诊至JCS认证的医疗机构进行确诊，对确诊的患者进行登记注册。

　　AL型CM的排查：血清游离轻链（FLC）和尿蛋白电泳用于AL型CM的排查，FLC的正常值范围为0.26-1.65。由于FLC比率随着肾小球滤过率的降低而升高，本研究中将估计的肾小球滤过率<45ml/min/1.73m2的患者FLC比值提高到2.0作为正常范围。

　　99mTc-PYP核素显像诊断ATTR-CM：根据PYP核素扫描心肌摄取的情况分三级：心肌无摄取为0级；心肌摄取少于肋骨的摄取为1分；心肌摄取和肋骨摄取相等为2分；心肌摄取高于肋骨摄取为3分。

　　氯苯唑酸适应症人群的选择：根据JCS指南推荐氯苯唑酸的适应症，但对于以下人群未推荐氯苯唑酸治疗：（1）NYHA IV级；（2）严重的肾功能不全（估计肾小球滤过率<25ml/min/1.73m2）；（3）1年内有2次以上需住院使用正性肌力药物治疗；（4）不能正确理解氯苯唑酸治疗的获益和风险；（5）严重虚弱的患者；（6）预期生存期不足1年。

　　结果

　　发病率：从2018年1月至2020年12月，在熊本地区共有174例患者被诊断为ATTR-CM。每年诊断的患者数量见图1。根据熊本地区总人口数和老年人口数估计，熊本地区老年人群（>65岁）中，ATTR-CM的发病率约为1/10,000人/年。诊断的174例ATTR-CM患者中，JCS认证的医疗机构和区级医疗机构分别确诊了115例和59例，有48例（42%）是由区级医疗机构转诊至JCS认证的医疗机构进行确诊。

　　

　　图1. 熊本地区每年新诊断的ATTR-CM病例数

　　患者临床特征的比较：与JCS认证机构队列（n=115）相比，地区医院队列（n=59）ATTR-CM患者诊断时年龄更大（84.5±5.6 vs. 77.5±6.3岁；p<0.01），女性患者更多（27% vs. 15%；p=0.049），BNP水平也更高（BNP中位数385 vs. 236pg/mL；p=0.010）。

　　地区医院队列与JCS认证机构队列相比，确诊患者比例较低（25% vs. 81%; p<0.001）拟诊（核素扫描阳性，确定单克隆免疫球蛋白阴性）和可能（核素扫描阳性，没有确定单克隆免疫球蛋白阴性）的患者为数更多（75% vs. 19%；p<0.001）。

　　在接受TTR基因检测的患者（n=98）中，没有遗传性ATTR-CM病例。

　　心衰是ATTR-CM诊断前最常见的临床表现，也是医生考虑进行ATTR-CM检查最常见的原因。

　　

　　图2. ATTR-CM诊断的主要表现分布

　　

　　图3. ATTR诊断前的首发症状表现分布

　　在所有患者中，63例患者（36%）接受氯苯唑酸处方，另外8例患者（5%）入组ATTR-CM新型药物治疗的临床试验。有2例患者是在地区级医院确诊ATTRwt-CM后被转诊至JCS认证医院接受氯苯唑酸治疗或加入临床试验。

　　结论

　　该研究探索了熊本地区ATTR-CM的发病率以及在熊本地区JCS认证机构和地区级医院诊断的ATTR-CM患者的临床特征、诊断方法和治疗的差异。

　　研究结果反映了日本在ATTR-CM诊断和治疗方面真实世界的数据，但需要更大样本的前瞻性研究来验证该结果，并最终明确日本ATTR-CM的流行病学特征。

　　专家点评

　　ATTR-CM是近年来学术界极为重视的一类疾病，虽然被划为罕见病范畴，但随着对该类疾病认识的重视和深入研究，其检出率已有明显的提高，因此，ATTR-CM发病率可能较预估的更高。目前除了欧美有部分关于ATTR-CM的流行病学数据，亚洲地区ATTR-CM的流行病学数据尚缺乏，可能与既往对这个疾病的认识不足、诊断手段有限以及ATTR-CM临床表现缺乏特异性、散布于多个临床科室导致诊断困难等因素有关。虽然ATTR-CM临床表现多样，但心血管就诊的患者多以心衰为主，心脏彩超提示心室肥厚、舒张功能不全、双房增大、房间隔增厚、心肌颗粒样回声、心包积液等非特异性的彩超表现，但整体长轴应变呈现相对特征的“心尖保留征”。心电图可表现为低电压、胸前导联R波递增不良或假性心肌梗死等特征。因此，虽然ATTR-CM心电图和心脏彩超没有特异性的表现，但结合患者的临床表现、心电图和心脏彩超，尤其是低电压和心室肥厚的“矛盾现象”以及“心尖保留征”等多提示ATTR-CM。近年来，国内开始重视ATTR-CM这一类疾病的筛查，根据《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》推荐的流程，尤其是具有“红旗征”的患者筛查ATTR-CM，但目前总体的诊断患者数量仍不多，约300多例。因此，需进一步加强对高危患者的ATTR-CM筛查。此外，不同区域、不同种族的患者淀粉样变的类型（AL型、ATTRm及ATTRw型）及临床表现和预后有较大的区别，ATTRm患者基因突变的位点差异也很大。因此，明确区域ATTR-CM流行病学特征对于早期诊断ATTR-CM、预后评估以及医疗卫生政策的制定等均具有重要意义。

　　日本的这项多中心、回顾性注册研究评估了熊本地区ATTR-CM的发病率以及不同医疗机构诊断的ATTR-CM的临床特征及诊断手段的区别，发现熊本地区大于65岁的患者ATTR-CM的发病率约1/10000/年，不同等级的医疗机构的ATTR-CM患者临床特征和诊断手段有较大的区别，尤其是地区级的医院多为“拟诊”或“可能诊断”ATTR-CM，而在JCS认证的医院确诊率较高，提示建立区域ATTR-CM诊断中心，将下属医疗机构疑诊ATTR-CM的患者转诊至区域中心进行确诊是提高ATTR-CM检出率的重要手段。本研究有趣的是，熊本地区是ATTRm流行区域，但在送检基因检测的98例（56%）患者中，未发现一例ATTRm，提示ATTRw可能仍然是ATTR-CM的主要类型。目前我国ATTR-CM的流行病学、临床特征及预后尚缺乏数据，需要国家或区域医疗中心协同下属医疗机构通过注册研究进一步明确。

　　解读专家简介

　　黄毕

　　重庆医科大学附属第一医院心血管内科副主任医师、副教授，医学博士，重庆市医学会心血管病专委会青委副主委，重庆市中西医结合学会心脏康复和心力衰竭专委会委员、重庆市医师协会心律学专委会委员、重庆市医学会心脏起搏与电生理分会青年委员。主要研究方向为心血管急重症和心力衰竭，主持包括国家自然科学基金面上项目、重庆市科委、重庆市卫健委、校院级等课题5项，发表中英文文章30多篇，其中第一作者SCI论文十多篇。

　　参考文献

　　Seiji Takashio, Takanori Tokitsu, et al. Incidence, clinical characteristics, and diagnostic approach in transthyretin amyloid cardiomyopathy: The Kumamoto Cardiac Amyloidosis Survey. J Cardiol. 2022 Jul;80(1):49-55.

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　　2022-10-27

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