Science重磅：小时候生长得更快，寿命反而更短

　　原创 Swagpp 梅斯医学

　　千百年来，人类寿命的延长是有目共睹的。据联合国发布的《2022世界人口展望报告》显示，2019年全球平均预期寿命达到72.8岁；而这个数字，在中世纪的时候仅为26.5岁。近1000年的时间，人类寿命增加2.7倍之多！

　　回到这个困扰无数代人的问题上：长寿到底是由什么决定的？无数的科学家们为此上下求索，试图参透“长寿的奥义”。

　　近日，世界三大顶尖学术期刊之一Science上新发表了一项有意思的研究，提供了对“长寿决定因素”的新见解。来自瑞士洛桑大学和美国田纳西大学的研究学者联合探究了线虫、小鼠及人类模型中对寿命的影响因素，发现生命早期获得的营养素会通过影响个体的生长情况来作用于寿命。

　　简单来说，儿童时期体重增加得更快，与更高的发病率和死亡率相关，寿命自然也更短。此外，这种关联在男性中更为明显，不同性别中调控寿命的基因位点存在差异。这也给为人父母提了个醒儿，“孩子未来能否长寿”很可能掌握在你们的手里！

　　

　　DOI: 10.1126/science.abo3191

　　众所周知，衰老的影响因素很多。但多种因素在衰老和寿命中的交互影响效果如何？这方面的研究依然不足。为探明其中关联，研究者将寿命决定因素分为两大类：一是遗传因素，比如性别、年龄；二是非遗传因素，比如产仔数和生命早期获得的营养素。

　　第一步是动物实验，筛选出特定的性别/年龄相关的长寿位点，判断遗传因素对寿命的影响。

　　研究者从美国国家老龄化研究所的干预试验计划（NIA ITP）中收集到3276只小鼠的基因数据，发现了一个很有意思的现象：雌性小鼠的中位寿命比雄性高，约长出50天（该结果也与人类情况类似，即女性往往比男性更长寿一些）。

　　性别间的寿命差异主要归因于雄性小鼠在300-800天时早期死亡率的增加。不过，到800-1000天时，雌性小鼠的死亡率更高。当时间继续延长，到了1000天左右，雄性和雌性的死亡率趋于一致。

　　

　　小鼠动物实验的开展过程

　　果不其然，长寿遗传位点是具有性别差异性的。联合分析雄性和雌性时，研究者在小鼠的第12号染色体上发现了一个定量性状基因座（QTL），这个QTL在之前的研究中被判定为长寿基因座。然而，在单独分析各个性别时，研究者发现雄性和雌性具有不同的长寿遗传决定因素，比如他们在第3号染色体上找到了一个雌性特有的基因座，但雄性中并未发现。

　　但是雄性真的没有特有的长寿位点吗？难道从基因角度出发，雄性动物就不可能长寿？

　　事实上并非如此，正如前面提及的那样，雄性小鼠在早期的死亡率较高但到了晚年又和雌性趋于一致。因此，在排除早期死亡的影响之后，研究者在雄性基因上也找到了几个重要的长寿位点，包括最重要的第4号染色体上位点，以及第2、9、10、12号染色体上不太显著的位点。这个发现意味着，某些遗传变异对超过一定年龄的长寿才有影响。

　　

　　不同性别/年龄中的长寿位点

　　综上，在不同性别/年龄间存在着影响长寿的不同基因位点，也就是基因位点对寿命的影响取决于性别和年龄。

　　第二步是联合人类试验，判断非遗传因素（如早期生长、体型）与寿命之间的相互作用。

　　依然是在动物实验中，研究者观察到一个奇特的现象——生命早期体重与寿命之间存在负相关性，且这种关系在雄性小鼠中更为明显。比如，在6个月大时，雄性和雌性小鼠的体重增加10g，会导致死亡风险分别提高约80%和20%。

　　

　　雄性/雌性中体重与寿命存在反比关系

　　不过，体重的差异可以归因于遗传、环境等多种外界因素。为了得到更为有说服力的证据，研究者进一步收集了1575只实验小鼠的产仔数信息，能更为直观地展现寿命和生长速度之间的联系。

　　结果发现，产仔数的大小与小鼠的寿命呈显著正相关性，即窝仔数更少（5-10只）的小鼠寿命更短。其实很好理解，产仔数量越少，小鼠在子宫中的生长速度更快，即生命早期获得的营养素更多，体重自然会随之上升。产仔数越少，小鼠寿命越短，很明确地彰显了“生命早期生长速度过快，与寿命缩短有关”。

　　

　　产仔数与长寿之间的关联

　　研究者在人类试验中也发现了类似的关联。他们调查了英国生物数据库（UK Biobank）中的数据发现，儿童时期的体重增加与更高的发病率和死亡率有关，尤其是男性。其中，10岁时的体重以及BMI越高，寿命反而越短。

　　

　　人类早期生长与寿命之间的关联

　　可见，每个生命都遵循着自然生长规律，生命早期更快的生长并非好事，“揠苗助长”可使不得！

　　第三步跨越物种，在蠕虫的寿命实验中精准找到长寿基因。

　　细心的读者会发现，上述研究中提到的都是基因位点。长寿基因位点算是一个比较大的单位，每个位点下可能存在数十个基因。为了得到影响长寿的具体基因，研究者对来自成年/老年、雌性/雄性的33个肝脏进行了RNA测序，以识别具有等位基因和单倍型特异性表达的基因。

　　

　　候选长寿基因的注释、优先排序和验证

　　在综合了上述得到的信息后，研究者通过秀丽隐杆线虫的寿命实验，最终找到了得分高的基因，即保守的长寿基因，包括Hipk1, Ddost, Hspg2, Fgd6, and Pdk1，它们才是影响长寿的“罪魁祸首”！

　　读完这篇研究， 不知道大家是不是和小编产生了一样的想法：研究者像在不断地“闯关、升级、打boss”——从小鼠实验，到人群试验，再回到蠕虫实验，层层往下挖掘“长寿的奥秘”，最终找到了具体的基因。很有意思是不是？可能这才是科学的魅力。

　　综上，研究者挖掘出了影响长寿的决定因素，包括遗传因素和非遗传因素。遗传因素中，基因对寿命的影响取决于性别和年龄；而非遗传因素中，生命早期的快速生长会导致寿命的缩短。

　　这也准爸妈一个提醒：千万不要揠苗助长，还是要按照自然规律让孩子慢慢地长大，也是为了孩子今后能长寿。万万没想到，能不能长寿竟还得“拼爹妈”！

　　参考资料：

　　doi: 10.1126/science.abo3191.

　　撰文 | Swagpp