全球首发！“长颈鹿医院”窥探到了牙齿“地包天”的秘密！

　　牙齿“地包天”是指上前牙错位于下前牙后侧，前牙无咬合功能，上牙槽及上唇后缩，是Ⅲ类错合畸形，是比较常见的牙颌骨发育畸形之一。国内外研究调查发现，人群中Ⅲ类错合的发病率可达5%～14%。

　　“地包天”不仅影响容貌，还影响口腔功能，造成咀嚼功能障碍，严重者还会导致消化不良；而更严重的是，它还可能导致身心疾患，造成患者精神上的自卑感和孤僻，甚至造成严重的心理、精神障碍。

　　到底是什么原因导致了牙齿“地包天”？经过多年细致、深入研究，今年5月，东莞市儿童医院在遗传学国际权威期刊《Human Mutation》发表研究成果，宣告他们找到了导致牙齿“地包天”的根源：是人体内ERLEC1基因突变。

　　这是世界范围内首次报道ERLEC1是Ⅲ类错合畸形的致病基因，是Ⅲ类错合畸形分子遗传学研究的突破性进展。此前，国内外也有学者对此进行研究，找到了与此病相关的其它4个基因。

　　相比之下，东莞市儿童医院不但找到了ERLEC1基因突变，有人的表型，有细胞实验，他们还在小白鼠身上进行实验，在敲掉小白鼠的ERLEC1基因后，他们得到了牙齿“地包天”的老鼠，ERLEC1基因突变导致“地包天”证据充足。

　　东莞市儿科研究所副所长、东莞市儿童遗传与感染性疾病重点实验室主任陆小梅教授表示，“人体编码蛋白的基因有2万多个，但目前已发现与人类疾病相关的基因还只有4000来个，我们东莞市儿童医院发现了其中一个。”这令他们无比欣喜——在无数把通向未知的钥匙中，他们找到了其中一把。

　　看似平常最奇崛，成如容易却艰难。

　　回顾来时路，陆小梅说，这一研究始于2013年前，当时口腔科医生在给一名“地包天”患者诊疗时，询问家族史得知其家人也有此类现象。她当即和口腔科合作，为这名患者和家属成员采集了血样进行检测，希望进一步探秘。

　　2015年6月，温州医科大学发育生物学博士饶春宝毕业来到东莞市儿童医院，进入东莞市儿科研究所，“地包天”的研究开始加速。饶春宝博士说，这是他博士毕业参加工作后接手的第一个课题，“非常有意思的课题，创新性很好。”

　　随后，陆小梅带着他和一个采集血液的护士不辞辛劳找到了患者在惠州、湛江的家，实地采集信息，结果意外发现，“他们一家子还有好多的‘地包天’，一抓一大把那种，这个也是，那个也是，最后，在一个家族24个人中，竟然发现了11个‘地包天’。”

　　患者一家对此研究非常配合，他们比任何人都希望查清楚家族中“地包天”频繁出现的原因，这让陆小梅、饶春宝充满感激，“患者一家为研究做出了重要贡献”。

　　采集到血液样本之后，进行全外显子测序。完成全外显子测序之后，饶春宝加班加点进行数据过滤分析以及Sanger测序验证。最终发现，同一个家族的11个“地包天”患者都存在ERLEC1基因突变，这个家系的“地包天”就是由此引发。

　　这是来自广东湛江的一个大家庭。祖父和祖母生了3个儿子、2个女儿（其中1个女儿远在外地，没有参与此次研究）。参与研究的人员中，其中祖母和大儿子的ERLEC1基因有突变，但是由于磨牙脱落、龋齿等问题没法精准判断，从外观上看“地包天”表型不明显；女儿的ERLEC1基因没有突变；另外2个儿子的ERLEC1基因有突变，表现出明显的“地包天”表型。

　　4个儿女慢慢长大，各自结婚成家。在孙辈中，ERLEC1基因没有突变的女儿生育的2个儿子、1个女儿都没有出现“地包天”；而3个ERLEC1基因有突变的儿子生育的子女中，10人中有9人出现了“地包天”；剩下1个孩子当时刚出生不久，尚未长牙齿，家属不愿做检测。总计这个家族中的“地包天”病例11人，6男5女。

　　ERLEC1基因突变究竟只是导致这一家族“地包天”的根源，还是所有人“地包天”的病根？研究人员接下来需要更多的证据。

　　“为了使我们的结论更加牢靠，我们着手采集更多的‘地包天’病例。”饶春宝说，大约在2016年，他们在东莞石龙、茶山等镇的多家幼儿园，又采集到了约90例“地包天”病例，在这90个病例中又发现了ERLEC1基因的3个突变位点。

　　“至此，我们确定ERLEC1基因突变是‘地包天’的致病基因。”饶春宝说，他现在还记得当时得出这个结论后欣喜的状态。而为了进一步验证ERLEC1基因突变，他们又进行了动物实验，“地包天”小白鼠为他们的研究奉上了最确凿的证据。

　　据了解，这项研究得到国际知名遗传学权威祁鸣教授的指导，还先后得到了东莞市社会科技发展基金、广东省自然科学基金的资助，目前正在争取国家自然科学基金的资助，以进一步进行深入细致的研究。他们发现，ERLEC1基因突变还可能导致另一种更严重的疾病。

　　陆小梅表示，ERLEC1基因突变的发现有助于阐明“地包天”的遗传分子病理机制，进而及时将研究成果转化为临床分子学检查指导技术，建立相应的分子学检查方法，以更早地预测Ⅲ类错合畸形的颌骨发育情况，将为今后该疾病的预防及干预起到积极的推动作用。

　　陆小梅所在的东莞市儿科研究所成立至今10年，已取得多项研究成果，发表SCI论文40余篇。东莞市儿童医院作为深受家长和患儿喜欢的“长颈鹿医院”，在“温暖救护，简约诊疗”背后，从临床出发的强大的科研能力，为医院高水平发展开拓了更为广阔的道路。

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