又一例艾滋治愈者出现后CCR5表示没有被HIV承包

　　当 “柏林病人” 终于遇见了十年后的 “伦敦病人”， 人们都说 “柏林病人” 不再孤单，而小编又想起了当年越过科学伦理警戒线的 Jiankui He，一切 CCR5 与 HIV 的不解渊源竟是 HIV 对 CCR5 “死缠烂打”， 而作为免疫调节的重要受体的 CCR5 表示：并没有被 HIV 承包！

　　

　　2020 年 3 月 10 日，英国剑桥大学教授 Ravindra Kumar Gupta 等人在 Lancet HIV 上发表了题为 "Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoieticstem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: acase report" 的文章引起了广泛关注。研究中 "伦敦病人" 接受了 CCR5Δ32 /Δ32 同种异体造血干细胞移植后， 经过 30 个月的监测，其血液，脑脊液，肠组织或淋巴组织中均未检测到具有复制能力的病毒，最终被认定为 HIV 治愈。时隔多年“治愈”二字再次与 HIV 相遇，CCR5 又一次登上了“神坛”。

　　CCR5 与 HIV 的纠葛

　　CCR5 (C-C chemokine receptor type 5，趋化因子受体 5) 是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，属于整合型膜蛋白的 β 趋化因子受体家族成员，位于白细胞表面，在免疫调节中起作用。CCR5 可结合多个內源性配体 ，如 CCL3, CCL3L1, CCL4 和 CCL5 等。

　　

　　细胞膜上的 CCR5 蛋白

　　两例 HIV 患者的治愈都是通过移植天然 CCR5-Δ32 纯合突变的干细胞实现的，“基因编辑婴儿” 事件中被编辑的基因也正是 CCR5。2019 年 9 月，北京大学邓宏魁教授团队联合 307 医院陈虎团队在新英格兰医学杂志 (NEJM) 上发表的文章 ”CRISPR-EditedStem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia” 表明，将 CRISPR-Cas9 敲除 CCR5 的造血干细胞和祖细胞 (HSPCs) 移植到 HIV-1 感染和急性淋巴细胞白血病患者中，能使其病情得到完全缓解，CCR5 在 HIV 的治疗中的关键作用不言而喻。

　　HIV-1 是 HIV 的主要型别，感染表达 CD4 糖蛋白的 T 淋巴细胞，单核细胞/巨噬细胞，树突状细胞，以及中枢神经系统的小胶质细胞。细胞表面的 CCR5 和 CXCR4 是 HIV-1 病毒包膜糖蛋白 gp120 主要的共受体，HIV-1 进入细胞始于 gp120 与 宿主细胞表面 CD4 和一个共受体的结合 (HIV 感染细胞过程详见：典型传染病的始作俑者——五大病毒及其靶向药物)，通过 CCR5 入侵的 HIV-1 菌株被称为 R5，即这种菌株要进入细胞必须要结合 CCR5。CCR5-Δ32 纯合突变是指：CCR5 基因编码区域第 185 号氨基酸后发生 32个碱基对缺失导致蛋白功能性失活，HIV-1 gp120 不能有效结合 CCR5 ，病毒 “找不着门把手”，因此无法进入宿主细胞而获得 HIV 抗性。当然，也能够通过抑制剂靶向抑制 CCR5 蛋白抑制 HIV 感染细胞。

　　

　　HIV-1 结合细胞表面受体模型 (gp120/gp41 仅显示单体)

　　CCR5 作为其他疾病的治疗靶标

　　我们熟知 CCR5 在抗 HIV 治疗中有举足轻重的地位，除此之外， CCR5 还在哪些疾病研究中起重要作用呢？

　　癌症

　　CCR5 在乳腺癌、胃腺癌、前列腺癌等多种癌症中过表达，是有潜力的辅助治疗靶标。在乳腺癌特定亚型中，已证明 CCL5/CCR5 轴促进癌症的发生和进展，乳腺癌细胞中受体 CCR5 的激活控制其侵袭性，成为转移的驱动力，CCR5 拮抗剂 (Maraviroc, Vicriviroc) 具有作为辅助疗法降低癌症转移的潜力。同样，在结肠癌肝转移微环境内，Maraviroc 通过 CCL5/CCR5 轴的调节起到干预治疗的效果。

　　近日，专注开发新型人源化 CCR5 单抗 Leronlimab 的美国公司 CytoDyn 宣布，Leronlimab 在治疗转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 的 Ib/II 期试验和治疗转移性乳腺癌 (MBC) 的试验中表现出极有潜力的临床应答，并向 FDA 提交了突破性药物资格 (BTD) 申请将 Leronlimab 用作转移性三阴性 mTNBC 的辅助治疗。

　　

　　CCL5/CCR5 在乳腺肿瘤中介导细胞间通讯

　　注：CCL5 介导募集负调节作用的 Treg 细胞，从而抑制抗肿瘤效应 T 细胞。髓样抑制细胞 (MDSCs) 参与免疫抑制微环境的形成，作为 CCL5 的额外来源。乳腺癌细胞 (BCCs) 上 CCR5 自分泌或旁分泌的刺激诱导侵袭性。间充质间质细胞 (MSCs) 对与乳腺癌细胞的相互作用敏感，进一步上调 CCL5 的局部水平。

　　神经类疾病

　　CCR5 在神经可塑性，学习和记忆中起着重要作用，CCR5 已被证明可作为中风 (Stroke) 和创伤性脑损伤 (TraumaticBrain Injury, TBI) 后恢复治疗靶点。

　　炎症和心血管疾病

　　CCR5 是急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 效应细胞的标志物，在调控免疫细胞向炎症部位转移中也发挥了重要作用。在大鼠肝移植模型中，CCR5 拮抗剂 Cenicriviroc 通过抑制 CCR5 的作用来改善 aGVHD。有研究表明，Leronlimab 能以剂量依赖性的方式降低 aGvHD 的临床影响，且不会显著影响后续移植。

　　另外，CCR5 与另一种趋化因子 CCR2 都参与了免疫疾病 (类风湿性关节炎，节段性回肠炎移植排斥和移植排斥) 和心血管疾病 (动脉粥样硬化和加速内膜增生) 的发病机理，因此，CCR2/CCR5 双重靶向具有治疗免疫和心血管疾病的潜力。

　　Maraviroc

　　一种选择性的 CCR5 拮抗剂，具有抑制 HIV 的活性。

　　Vicriviroc maleatehttps://www.medchemexpress.cn/Vicriviroc-maleate.html

　　一种有效，选择性，可口服，可透过血脑屏障的 CCR5 拮抗剂，Ki 值为 2.5 nM。

　　Cenicriviroc

　　Cenicriviroc Mesylate

　　一种可口服的 CCR2/CCR5 双重拮抗剂，同时可抑制 HIV-1 和 HIV-2，具有显著的抗炎、抗感染的功效。

　　DAPTA

　　一种合成肽，为 CCR5 抑制剂，同时具有抗 HIV 的活性。

　　TAK-779

　　一种有效的，选择性的，非肽类 CCR5 和 CXCR3 拮抗剂，对 CCR5 的 Ki 值为 1.1 nM。

　　TAK-220

　　一种选择性的，可口服的 CCR5 拮抗剂，能够抑制 RANTES，MIP-1α 与 CCR5 结合，IC50 值分别为 3.5 nM 和 1.4 nM。

　　BMS-813160

　　第一个进入心血管临床开发的双重 CCR2/CCR5 拮抗剂。、

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