浙江大学“青年千人”教授JEM发现对抗致死性癌症的新途径

生物通报道：浙江大学医学院肿瘤中心的研究人员发现一种称为AKR1B1的代谢酶能驱动侵袭性乳腺癌的病变，这表明目前已用于临床治疗糖尿病患者的AKR1B1抑制剂有可能给乳腺癌病人带来希望。

这一研究成果发表在The Journal of Experimental Medicine （实验医学杂志）上，文章的通讯作者是浙江大学“青年千人计划”董辰方教授，第一作者是博士生吴学标。

基底细胞样型乳腺癌占所有类型乳腺癌的15%-20%，主要属于三阴性乳腺癌，临床行为具有高侵袭性和高转移性，以脑和肺部转移最为常见，治疗后易复发。目前临床尚无有效的靶向性治疗方案，因此基底细胞样型乳腺癌具有高死亡率。

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）在基底细胞样型乳腺癌侵袭过程中起着重要作用。EMT是指癌细胞移动能力增强，并获得干细胞特性，从而提高癌细胞对药物的抗性和在其它组织致瘤的能力。

在这篇文章中，研究人员发现一种叫做AKR1B1的代谢酶在基底细胞样型乳腺癌和三阴性乳腺癌中表达量显著升高，并伴有高转移率和低生存率。

研究人员发现EMT中发挥重要作用的细胞转录因子Twist2能诱导AKR1B1的表达，而AKR1B1通过产生称为前列腺素F2的脂质激活NF-B信号通路，从而提高Twist2水平。这种“反馈回路”对于基底细胞样型癌细胞进行EMT过程至关重要，因此降低AKR1B1水平能抑制细胞迁移和产生癌症干细胞的能力。

敲减AKR1B1基因还能抑制人基底细胞样型癌细胞在小鼠内的生长和转移。“我们的数据清楚的表明，AKR1B1过表达是基底细胞样型乳腺癌细胞具有侵袭性的癌变根基。”文章通讯作者Dong教授这样解释道。

此外，一种在日本已批准治疗糖尿病外周神经病变的AKR1B1抑制剂药物epalrestat能类似的阻断人基底细胞样型癌细胞的生长和转移。“鉴于epalrestat已进入市场，并且没有明显的不良副作用，我们的研究为它成为治疗基底细胞样型乳腺癌的一种有价值的靶向药物提供了原则验证。”董教授表示。

作者简介：

董辰方，教授、博士生导师；国家“千人计划（青年千人计划项目）”入选者；浙江省千人计划特聘专家；美国国家癌症研究基金会-美中抗癌协会（USCACA-NFCR）学者奖获得者；浙江省疾病蛋白质组学重点实验室副主任；浙江大学医学院肿瘤研究中心、病理与病理生理系肿瘤转移机制研究课题组组长。

在美国留学期间，分别在德克萨斯大学医学分校和肯塔基大学医学院从事肿瘤转移机制研究，逐渐在这些领域形成了具有特色和影响力的系统性研究体系。在肿瘤转移领域，特别是代谢重编程/表观遗传重编程对EMT、肿瘤干细胞及肿瘤转移调控等方面研究取得多项开创性成果。在国际上率先发现代谢重编程在EMT诱导过程中起关键作用，并发现EMT诱导因子介导的表观遗传修饰有助于肿瘤细胞的代谢重编程和EMT发生。这些工作开创了研究EMT和肿瘤侵袭转移的新方向，研究成果通讯或第一作者发表在Cancer Cell、Journal of Experimental Medicine、Journal of Clinical Investigation等具有国际影响力的杂志上，引起国际同行们广泛关注和认可。研究成果被Cancer Cell、Faculty of 1000等著名期刊和学术媒体重点推荐评论。迄今为至，总共发表SCI论文达30余篇，作为通讯或第一作者的SCI论文有13篇，所发表论文累计影响因子148.5，作为通讯或第一作者的论文累计影响因子达96.6，累计引用率超1000次。

原文标题：

AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program

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